[發(fā)明專利](1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510519658.8
• 申請日: 2015-08-24
• 公開（公告）號: CN105111129A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張華;陳民章;徐峰;張靜濤;劉建風(fēng);張峰;張知節(jié);鄧少勝;許紅梅;阮洪亮
• 申請（專利權(quán)）人: 上海合全藥業(yè)股份有限公司;常州合全藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

1.(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法，其特征是包括以下步驟：步驟一，是將化合物SM(3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯（鹽酸鹽）氨基上保護(hù)基得到化合物A；步驟二，是將化合物A在N配體的誘導(dǎo)下，插羰生成手性化合物B；步驟三，是將手性化合物B用H拆分體拆分生成單一構(gòu)型(1S,3aR,6aS)化合物C；步驟四，是將單一構(gòu)型(1S,3aR,6aS)化合物C用酸游離生成單一構(gòu)型(1S,3aR,6aS)化合物D；步驟五是將單一構(gòu)型(1S,3aR,6aS)化合物D的氨基脫保護(hù)成并成鹽得E(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽；所述N配體結(jié)構(gòu)式如下：

式中，R₁，R₂為氫、1~7個(gè)碳原子的烷烴，取代芳烴或取代芐基中的一種；

所述H拆分體結(jié)構(gòu)式如下：

，式中，R₃，R₄為氫、1~7個(gè)碳原子的不飽和烷烴，取代芳烴，取代芐基中的一種；

反應(yīng)式如下：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法，其特征是所述N配體為3,7-二丙基-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，所述H拆分體為(S)-(+)-1,2,3,4-四氫萘胺。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法，其特征是：

步驟一中，氨基上保護(hù)基反應(yīng)的溫度為-20~80℃，反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

步驟二中，在N配體的誘導(dǎo)下，插羰氧化反應(yīng)的溫度為-120~0℃，溶劑為四氫呋喃，二甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，1,4-二氧六環(huán)，乙醚，1,2-二氧基乙烷，正己烷或正庚烷其中的一種或多種；

步驟三中，反應(yīng)溫度為0-140℃，溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

步驟四中，將化合物C游離所用的酸為鹽酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一種；反應(yīng)溫度為0-100℃，溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；

步驟五中，氨基脫保護(hù)所用的酸為鹽酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一種，(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯成鹽所用的酸為鹽酸，硫酸，草酸或磷酸中的一種，氨基脫保護(hù)時(shí)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種；(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯和草酸成鹽生成化合物E的反應(yīng)溫度為0-100℃，成鹽時(shí)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1,4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，1,2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷，水其中的一種或多種。