[發明專利]一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法

有效

• 申請號: 201510518922.6
• 申請日: 2015-08-21
• 公開（公告）號: CN105085484B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 盧翔;張元元;霍立茹;李戰;趙卿;周靜;張慧;陸瀅炎
• 申請（專利權）人: 南京濟群醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬醫藥領域，具體涉及一種胃酸分泌抑制劑富馬酸沃諾拉贊的制備方法。

背景技術

以奧美拉唑、蘭索拉唑的質子泵抑制劑抑制胃酸的分泌以治療消化性潰瘍、反流性食管炎等，廣泛的應用于臨床。富馬酸沃諾拉贊(TAK-438,Vonoprazan fumarate)是武田制藥與大冢制藥合作推出的一種新型口服的抗胃酸藥物。作為鉀離子(K⁺)競爭性酸阻滯劑(P-CAB)，沃諾拉贊在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步發揮作用，它通過抑制K⁺對H⁺、K⁺-ATP酶(質子泵)結合，來抑制并提前終止胃酸的分泌。相比目前當道的質子泵抑制劑(PPIs)，由于沃諾拉贊不存在CYP2C19代謝，所以在臨床試驗中表現出較好的療效：治療胃潰瘍/十二指腸潰瘍、反流性食管炎、根除幽門螺桿等療效均優于蘭索拉唑，同時具有相似的安全性。

富馬酸沃諾拉贊的化學名為：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，結構如下：

富馬酸沃諾拉贊的制備主要有如下合成路線：

武田公司原研專利CN200680040789公開了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛為原料，以四氫呋喃為溶劑，氫化鈉做縛酸劑、冠醚做相轉移催化劑，與3-吡啶磺酰氯反應得到中間體5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再與甲胺形成席夫堿，硼氫化鈉還原得到沃諾拉贊游離堿，再與富馬酸成鹽，生成富馬酸沃諾拉贊，其反應方程式如下：

2010年武田公司在CN201080018114中公開了改進合成路線：中間體5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成中，改用乙腈做溶劑，DIEA做縛酸劑、DMAP做催化劑，但是副反應多、后處理操作繁瑣、收率較低，總收率不足40％。

CN201080018114中改進了合成路線，以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈為起始物料的合成路線，但是該路線中氰基轉化為醛基用到雷尼鎳催化加氫，工業放大存在很大的安全隱患，其反應方程式如下：

Y.Arikawa等在J.Med.Chem.2012,55,4446-4456中報道了以下的合成路線：

以苯基吡咯-3-甲醛與甲胺醇反應生成亞胺，經金屬硼氫化物還原，再進行Boc保護得到得到((5-苯基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯；將上述產物與芳基磺酰氯反應，再脫Boc保護得到1-(5-苯基-1-芳香磺酰基-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；

Y.Arikawa等報道上述方法步驟有所延長，副反應的概率也相應增加，上述反應路線進行條件優化，控制副反應的發生是本發明所要解決的問題之一。另一方面上述文獻中合成后處理用到柱層析，不利于富馬酸沃諾拉贊工業化生產。因此開發富馬酸沃諾拉贊新的合成工藝、簡化合成操作，降低成本，提高產率，對富馬酸沃諾拉贊這一款吸金的抗胃酸藥物具有重要意義。

縮寫注釋：

THF：四氫呋喃

DMAP：4-二甲氨基吡啶

DIEA：N,N-二異丙基乙胺

ACN：乙腈

15-crown-5：15-冠醚-5

TFA：三氟乙酸

發明內容

針對Y.Arikawa等公開的合成路線中存在的不足，本發明對上述合成路線進行工藝優化，提供一種富馬酸沃諾拉贊的優化制備工藝，該工藝簡單、安全、高效，簡化了合成操作，降低了成本，提高了產率。

參照J.Med.Chem.2012,55,4446-4456文獻中的合成方法，設計了富馬酸沃諾拉贊制備方法，具體合成路線如下：

步驟如下：

S1.1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的制備：

將5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)溶解于有機溶劑，與甲胺醇溶液攪拌6-8h反應生成亞胺，金屬硼氫化物還原1-2h，經后處理得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺；

S2.((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的制備：