[發(fā)明專利]一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510518922.6 | 申請日： | 2015-08-21 |
| 公開（公告）號： | CN105085484B | 公開（公告）日： | 2017-11-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 盧翔;張元元;霍立茹;李戰(zhàn);趙卿;周靜;張慧;陸瀅炎 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京濟群醫(yī)藥科技股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/12 | 分類號： | C07D401/12 |
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| 地址： | 210009 江蘇省南*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 富馬酸沃諾拉贊 制備 方法 | ||
1.一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，其特征在于，合成路線如下：
S1.1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)的制備：
將5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(I)溶解于有機溶劑，所述有機溶劑為乙醇、四氫呋喃或者二氯甲烷，與甲胺醇溶液25-30℃攪拌6-8h反應(yīng)生成亞胺，所述化合物(I)與甲胺醇反應(yīng)摩爾比為1：(3～5)；所述金屬硼氫化物的摩爾數(shù)為化合物(I)的0.5～4倍，于0-30℃經(jīng)金屬硼氫化物還原1-2h，所述的金屬硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰，經(jīng)后處理得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)，所述的后處理包括以下步驟：
S1-1.用金屬硼氫化物摩爾數(shù)5-10倍的丙酮、乙酸或者稀鹽酸淬滅反應(yīng)；
S1-2.將淬滅后的反應(yīng)液分液保留有機相，加入有機溶劑和水萃取，合并有機相，加純化水，用稀鹽酸調(diào)pH至2-3，萃取、棄有機相，加入10-30％碳酸鹽水溶液調(diào)pH至9-10，加入有機溶劑萃取，將有機相用純化水洗至中性，飽和氯化鈉溶液萃取，干燥后脫除有機溶劑得1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(II)；
S2.((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)的制備：
將步驟S1.制備得到1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I)溶于有機溶劑，冰浴與Boc酸酐攪拌反應(yīng)1-2h，經(jīng)后處理得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)；
S3.((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)的制備：
將步驟S2.制備得到((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)溶于有機溶劑，加入氫化鈉和冠醚，加入3-吡啶磺酰氯，攪拌反應(yīng)1-2h，經(jīng)后處理得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)；
S4.1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)的制備
將步驟S3.制備得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)在三氟乙酸、二氯甲烷溶液中反應(yīng)得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)；
S5.富馬酸沃諾拉贊的制備：
將步驟S4.制備得到1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(V)在有機溶劑中與富馬酸成鹽，得到富馬酸沃諾拉贊(VI)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸沃諾拉贊的制備方法，其特征在于，步驟S3具體反應(yīng)條件如下：所述的反應(yīng)溶劑為無水四氫呋喃、無水甲基叔丁基醚或者無水乙醚；所述的反應(yīng)溫度為0-30℃，所述的((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯(III)與氫化鈉的反應(yīng)摩爾比為1：(2～5)；式III所示化合物與冠醚的反應(yīng)摩爾比為1：(2～5)，式III所示化合物與3-吡啶磺酰氯反應(yīng)摩爾比為1：(1.1～2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸沃諾拉贊的制備方法，其特征在于，步驟S3所述的后處理包括以下步驟：
S3-1：用硅藻土過濾反應(yīng)液；
S3-2：加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯萃取，干燥有機層，脫溶得到((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺?；?-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV)黃色油狀物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸沃諾拉贊的制備方法，其特征在于，步驟S2的具體反應(yīng)條件：所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷或者1,4-二氧六環(huán)；所述的反應(yīng)溫度為-10～30℃；所述的Boc酸酐與1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺的反應(yīng)摩爾比為(1.05-1.5)：1。
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