[發(fā)明專利]一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510512879.2
• 申請日: 2015-08-19
• 公開（公告）號: CN105085544B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇法;鄂德林;孫政軍;賈建;朱立強;張挺進;郝春波;李保勇;樊長瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87;C07D499/04
• 代理公司: 濟南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司37105
• 代理人: 韓百翠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種他唑巴坦中間體——他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類b-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是目前臨床應(yīng)用效果最好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高，活性低，毒性低，抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。

目前大部分廠家以6-APA為原料，先后經(jīng)過溴代、氧化、酯化、還原、熱裂解、氯甲基化、疊氮化、雙氧化、環(huán)合加成、脫保護等步驟制得他唑巴坦，如路線1所示。

上述路線中，他唑巴坦二苯甲酯(化合物9)是他唑巴坦反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體。上述路線1中，由中間體8進行1,3-偶極環(huán)合加成生成化合物9，在此反應(yīng)過程中，需要通入乙炔，高溫高壓反應(yīng)，比較危險。專利CN 101048417A(申請人：大塚化學(xué)株式會社；發(fā)明名稱：制備青霉烷化合物的方法)公開了將2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物6)與三氮唑直接進行反應(yīng)生成2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯(化合物8′)，再經(jīng)雙氧化后可以得到化合物9(如路線2所示)。該路線雖然縮短了步驟，但三氮唑用量大(摩爾量之比大約為1:30)，回收困難且收率較低，三氮唑原料成本相對較高，與路線1相比不具成本優(yōu)勢。

未來幾年，在他唑巴坦二苯甲酯大生產(chǎn)中，采用三氮唑工藝由于具有路線短、安全簡單等優(yōu)勢，具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述路線1采用乙炔氣體存在高溫高壓的高風(fēng)險隱患，以及路線2采用三氮唑的高成本壓力，本發(fā)明提供了一種新的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。該方法操作簡單，且產(chǎn)品的收率高、成本低。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征是，

(1)將1-H-1,2,3-三氮唑與氫氧化鈉(鉀)反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)過提純、析晶后得到晶體1,2,3-三氮唑鈉(鉀)；

(2)然后將1,2,3-三氮唑鈉(鉀)晶體配制成水溶液，滴入化合物6(2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯)中反應(yīng)得到2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯(化合物8′)；

(3)2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯再經(jīng)雙氧化反應(yīng)得到他唑巴坦二苯甲酯(化合物9)。

本發(fā)明的化學(xué)方程式如下：

其具體步驟為：

(1)將NaOH(或KOH)加水溶解后，在5-10℃下滴入液體1-H-1,2,3-三氮唑中；滴畢，保溫反應(yīng)20-40分鐘；然后加入NaH₂PO₄調(diào)節(jié)pH為10-11，保溫0.5-1.5小時；再加入四氫呋喃(THF)洗滌；分層后水層經(jīng)減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物；再加入乙醇結(jié)晶，得到晶體1,2,3-三氮唑鈉(鉀)；

(2)將1,2,3-三氮唑鈉(鉀)加水溶解后，在0-5℃下滴入2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的二甲基亞砜溶液中；滴畢，于0-5℃保溫反應(yīng)10-30小時；反應(yīng)結(jié)束后加入水，再采用二氯甲烷萃取后，得到有機相(2β-[(1,2,3-三唑-1-基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯的二氯甲烷溶液)，備用；

(3)將步驟(2)的有機相，加入水和冰醋酸，降溫至-10-0℃，加入高錳酸鉀，加完后升溫至10-15℃保溫2～5小時，再降溫至10℃以下，滴加入雙氧水至料液澄清后靜置分層，有機相再經(jīng)洗滌、減壓蒸餾后得油狀物；然后加入丙酮結(jié)晶得到他唑巴坦二苯甲酯。

優(yōu)選的，所述步驟(1)的NaOH(或KOH)的用量為1.1-1.3mol/mol(以1-H-1,2,3-三氮唑計)。

優(yōu)選的，所述步驟(2)的1,2,3-三氮唑鈉(鉀)的用量為1.2-1.5mol/mol(以化合物6計)。

優(yōu)選的，所述步驟(3)的高錳酸鉀的加入量為1.8-3.0mol/mol(以化合物6計)；所述醋酸的加入量為2-10mL/g(以化合物6計)，水的加入量為5-15mL/g(以化合物6計)。

本發(fā)明所采用的1-H-1,2,3-三氮唑存在一個互變異構(gòu)體(如下式所示)，三氮唑顯弱酸性就是由于1-H-1,2,3-三氮唑重排生成了2-H-1,2,3-三氮唑。