[發明專利]一種注射用總蟾毒內酯納米脂質載體給藥系統及其制備方法

在審

• 申請號: 201510512276.2
• 申請日: 2015-08-19
• 公開（公告）號: CN105030680A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: 何勇;吳宗好;高永好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K35/65;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種注射用總蟾毒內酯納米脂質載體給藥系統及其制備方法

背景技術

中華大蟾蜍(BufobufogargarizansCantor)為蟾蜍科動物，蟾皮(theskinoftoad,ST)為蟾蜍的干燥表皮?！吨腥A本草》記載其能“解毒散結，消積利水，殺蟲消疳”，可被應用于多種腫瘤的治療，對胃癌、食管癌、膀胱癌、肝癌、白血病有一定臨床療效，其性味性寒、味苦，有小毒，具有消炎解毒、消腫止痛、軟堅散結、抑制腫瘤生長、調節免疫等功效。華蟾素提取自中藥中華大蟾蜍皮，系采用傳統方法水提醇沉法值得的中藥注射液，華蟾素注射液抗腫瘤療效顯著，但存在雜質多、質量及臨床療效不穩定、毒副作用大等嚴重缺陷。經研究發現，華蟾素注射液中具抗腫瘤活性的總蟾毒內酯類(蟾毒配基類、蟾蜍毒素類)成分含量極低，目前尚未有生物堿成分有抗腫瘤活性的研究報道，且臨床研究認為華蟾素不良反應心律失常、局部靜脈刺激反應、皮膚反應、哮喘、超敏反應等均為水溶性吲哚類生物堿成分的藥理作用所致。因此，提取純化華蟾素的重點在于富集內酯類成分和去除生物堿及其他雜質成分，特別是生物堿成分。

對華蟾素提取液進行分離純化，得華蟾素有效部位——總蟾毒內酯，主要含有蟾毒配基(resibufogenin)、華蟾酥毒基(cinobufagin)、蟾毒靈(bufalin)、蟾毒它靈(Bufotalin)、日蟾毒它靈-3-半辛二酸酯(Gamabufotalin-3-hydrogenSuberate)、蟾蜍靈-3-丁二酰精氨酸酯、華蟾毒精-3-丁二酰精氨酸酯等內酯類成分。目前市場上中藥注射液普遍存在的諸多問題，開發出質量穩定、工藝先進、毒副作用少、療效高的中藥注射制劑是十分必要的，鑒于總蟾毒內酯具有獨特的技術優勢，我們對華蟾素注射液進行二次深度開發，研制了總蟾毒內酯凍干制劑——“注射用華蟾內酯”。

納米脂質載體(NanostructuredLipidCarriers,NLC)作為第二代脂質納米粒，由于引入了液態脂質，使得藥物在納米粒脂質核心中的溶解度增加，提高了納米粒的載藥量，并且大大減緩了脂質核心向完美晶型轉變的速率，從而延緩了SLN的藥物泄漏問題，更好地改善總蟾毒內酯缺陷。

發明內容

本發明針對總蟾毒內酯水溶性差，生物利用度低的問題，提供一種穩定的注射用總蟾毒內酯納米脂質載體及其制備方法，其特征在于制備過程包含以下步驟：

(1)，將固態脂質、液態脂質、卵磷脂和藥物加入到適量的甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇或組合形成的有機溶劑中，加熱至65-80℃使之溶解，形成油相。

(2)，將表面活性劑加入到蒸餾水中形成水相，并加熱保持與油相溫度一致。

(3)，在攪拌條件下將(1)緩慢滴加入(2)中并持續攪拌，乳化時間維持1-3小時至有機溶劑揮發完全，得初乳液。

(4)，將(3)形成的初乳液迅速倒入適量冰水中，并保持與乳化過程相同轉速，攪拌0.5-2小時后得總蟾毒內酯納米脂質載體。

固體脂質材料可以是單硬脂酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、硬脂酸等，也可以是上述材料組成的混合固體脂質。

硬脂酸可以是SA單體，也可以是不同長度PEG修飾后的SA，如PEG2000-SA，PEG800-SA等。

液態脂質可以是中鏈或長鏈脂肪酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、油酸、維生素E、食用油等。

卵磷脂可以是蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂或氫化大豆卵磷脂，含量為0.5％-2.5％。

表面活性劑為非離子表面活性劑，如T80，F68，P188等，其含量為0.5％-2.5％。

液態脂質和固態脂質的比例可為1:20～1:1，優選的為3:10。

轉速可以在400～1200轉/分鐘之間，優選的為700轉/分鐘。

初乳液與固化水的比例可為1:1～1:4，優選的為1:2.5。

對本發明中總蟾毒內酯脂質納米粒大小、粒徑分布和包封率評價實驗如下：

1，將總蟾毒內酯納米脂質載體溶液稀釋數倍，用激光粒度儀分析測定其納米粒大小和粒徑分布。