[發明專利]注射用鹽酸川芎嗪凍干制劑的冷凍干燥方法

有效

• 申請號: 201510507904.8
• 申請日: 2015-08-18
• 公開（公告）號: CN105078907B
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 謝亞;張建立;趙龍;陳浩;黃淑坤;盛愛武;李明潔;王玉霞;蔡曉曦;劉棟;張婉玉
• 申請（專利權）人: 北京四環科寶制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4965;A61P9/10;A61P7/02;A61P9/14
• 代理公司: 北京市浩天知識產權代理事務所(普通合伙) 11276
• 代理人: 劉云貴

本發明提供一種注射用鹽酸川芎嗪凍干制劑冷凍干燥方法，其特征在于，該方法包括如下順序的步驟a?c：步驟a，預凍；步驟b，0℃以下的升華，去除83％以上的水分；和步驟c，0℃～30℃的升華過程，時間不能超過2小時。本發明方法既能有效解決快速凍結過程中裂瓶問題，而且能夠控制鹽酸川芎嗪在冷凍真空干燥過程中揮發量，保持含量穩定，提高升華速率。

技術領域

本發明涉及一種注射用鹽酸川芎嗪凍干制劑的冷凍干燥方法，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

注射用鹽酸川芎嗪具有抗血小板聚集，并對已聚集的血小板有解聚作用。此外本品尚有擴張小動脈、改善微循環和增加腦血流量，從而產生抗血栓和溶血栓的作用。臨床上用于治療缺血性心腦血管病如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞及其它缺血性血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、脈管炎等。

鹽酸川芎嗪最先是從中藥川芎中提取具有活血化瘀功能的有效成分，為一種生物堿單體的鹽酸鹽，其化學結構為四甲基吡嗪，現已經實現人工合成，川芎嗪具有對已聚集的血小板有解聚作用。能夠擴張小動脈、改善微循環和增加冠脈、腦血流量，提高心肌耐缺氧能力等，鹽酸川芎嗪在中國藥典中類別為血管擴張藥。

鹽酸川芎嗪療效確切、安全，在上世紀八十年代先后有片劑和注射液上市，廣泛用于臨床，治療各種缺血性心腦血管疾病，能夠改善微循環、改善血液流變學等，另外還具有治療腎衰、妊娠高癥、眼底病等多方面的作用。

中國藥典在1977版就已收載了鹽酸川芎嗪的原料及小容量注射劑；規格為2ml；40mg，隨著冷凍干干燥工藝的逐漸成熟，凍干制劑的優點越來越突出，注射用鹽酸川芎嗪冷凍干燥工藝能夠更好的保障產品穩定性。因此冷凍干燥技術在鹽酸川芎嗪制劑上產得到廣泛的應用。

發明內容

本發明的一個目的是提供注射用鹽酸川芎嗪凍干制劑的冷凍干燥方法。

本發明的第二個目的在于提供注射用鹽酸川芎嗪凍干制劑的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

一種注射用鹽酸川芎嗪凍干制劑冷凍干燥方法，該方法包括如下順序的步驟a-c：

步驟a，預凍；

步驟b，0℃以下的升華，去除83％以上的水分；

步驟c，0℃～30℃的升華，保溫時間不能超過2小時。

進一步，所述步驟a預凍過程包括快速降溫及升溫及保持溫度恒定的步驟；更進一步，所述步驟a預凍過程包括先快速降溫，然后升溫，再降溫的過程，該過程重復1～3次；其中優選，在一次降溫、升溫再降溫的過程中，首次降溫過程為溫度由50℃至20℃之間降至-30℃至-50℃之間，降溫速率為0.2～1℃/min；升溫過程為溫度由-30℃至-50℃之間升溫至升至-24℃，升溫速率為1～2℃/min；第二次降溫過程為溫度由-24℃降至-30℃至-50℃之間，降溫速率為0.2～1℃/min，更進一步優選升溫后保溫20～40min，第二次降溫后保溫180～300min。

進一步，步驟b過程中要去除90％以上的水分；

進一步，步驟b升華過程加入惰性氣體；

進一步，步驟b包括以預凍步驟的溫度為起點的多次升溫及保持溫度恒定的步驟，也可以包括再降溫的過程；更進一步優選為，先以1～2℃/min的速度的升溫至-20℃，保溫30～40min，再以2～5℃/min的速度升溫至-10℃，保溫10～12h，最后以0.01～0.1℃/min的速度升溫至-6℃，升華結束。其中，步驟b真空度為10～30pa；所述惰性氣體可以為氮氣。

進一步，步驟c為0℃～25℃的升華，保溫時間不能超過1小時；

進一步，步驟c不加入惰性氣體。