[發(fā)明專利]富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510504015.6
• 申請日: 2015-08-17
• 公開（公告）號: CN105106203B
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董禮;常毅敏;湯征;閆智穎;王小雷
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/12;A61K47/02;A61P1/04
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明公開了富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明提供了一種含有活性成分富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物和使其穩(wěn)定的方法。具體而言，本發(fā)明含有富馬酸沃諾拉贊、增塑劑和賦形劑的藥物組合物具有良好的制劑穩(wěn)定，而且在光照期間有良好的穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有富馬酸沃諾拉贊、賦形劑和增塑劑的穩(wěn)定藥物組合物，以及其穩(wěn)定方法。本發(fā)明藥物組合物用于治療及維持非糜爛性胃食管反流病、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、糜爛性食管炎等酸相關(guān)疾病。

背景技術(shù)

富馬酸沃諾拉贊(下式)，化學(xué)名稱為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富馬酸鹽，屬于一種新型的PPI-鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blockers,P-CAB)，通過競爭性抑制氫離子/鉀離子-ATP酶中的鉀離子而起作用，是一種可逆的鉀離子拮抗劑。與傳統(tǒng)的PPI相比，富馬酸沃諾拉贊抑酸效果和質(zhì)子泵活化情況無關(guān)，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生(夜間酸突破現(xiàn)象：服用質(zhì)子泵抑制劑后，夜間會有超過1個小時的時間出現(xiàn)算內(nèi)pH＜4.0現(xiàn)象)。

富馬酸沃諾拉贊富馬酸沃諾拉贊結(jié)構(gòu)中帶有高度親核性的仲氨基，當(dāng)制劑處方中含有痕量的堿性成分包含在賦形劑中時，堿性成分可起到堿性催化劑的作用，引起原料藥中富馬酸與α或β-不飽和羰基化合物的Michael加成反應(yīng)。

中國專利CN 102743330 A指出在處方中加入鏈狀有機(jī)酸作為穩(wěn)定劑防止上述反應(yīng)進(jìn)行。此外為了提高制劑的光穩(wěn)定性，抑制由于包衣試劑中二氧化鈦(TiO2)產(chǎn)生光屏蔽效應(yīng)而造成強(qiáng)烈的氧化作用所產(chǎn)生的分解產(chǎn)物，中國專利CN 102743330 A通過將鏈狀有機(jī)酸加入到藥物組合物核芯或膜中，達(dá)到藥物組合物在光照期間抑制分解產(chǎn)物的作用。

但是，與傳統(tǒng)PPI類抑制劑在腸道崩解釋放不同，富馬酸沃諾拉贊片在酸性條件下穩(wěn)定，口服后在胃內(nèi)迅速崩解釋放并離子化，離子化形式通過離子型結(jié)合抑制氫離子/鉀離子-ATP酶，升高胃內(nèi)pH值。處方中加入鏈狀有機(jī)酸后降低了藥物組合物本身酸度，導(dǎo)致人體口服富馬酸沃諾拉贊片后，在富馬酸沃諾拉贊發(fā)揮抑酸作用前，胃內(nèi)接觸過酸的藥物組合物，造成胃部不適。

因此，對于本發(fā)明的意圖，尋找這樣的藥物組合物，在不改變藥物組合物本身酸度的情況下，尋求一種含有富馬酸沃諾拉贊的穩(wěn)定的藥物組合物，該藥物組合物可以在光照期間提高藥物活性組分的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述問題，在光照期間提高藥物活性組分的穩(wěn)定性的富馬酸沃諾拉贊式(I)藥物組合物，所述藥物組合物中包含(1)富馬酸沃諾拉贊；(2)增塑劑；(3)賦形劑

優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑包括甘油、丙二醇、蓖麻油、玉米油、椰子油、甘油單酯酸酯和二乙酯中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑為蓖麻油和丙二醇中的一種或兩種。

優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑為丙二醇。

優(yōu)選的，所述藥物組合物中增塑劑為蓖麻油。

優(yōu)選的，所述賦形劑包括甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、二氧化鈦或富馬酸中的一種或幾種。

優(yōu)選的，本發(fā)明提供的一種含有富馬酸沃諾拉贊的組合物，組合物中各組分和其重量百分比如下：

片芯組成：

薄膜包衣成分：

進(jìn)一步優(yōu)選的，富馬酸沃諾拉贊的藥物組合物中各組分和其重量百分比如下：