[發(fā)明專利]一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510499580.8 | 申請日： | 2015-08-15 |
| 公開（公告）號： | CN105130934B | 公開（公告）日： | 2018-11-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 牛鋒;齊軍彩;趙楠;焦魁良;韓春景 | 申請（專利權(quán)）人： | 石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司 |
| 主分類號： | C07D307/88 | 分類號： | C07D307/88;A61K31/365;A61P9/10;A61P25/00 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 052160 河北省*** | 國省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 丁苯酞 原料藥 產(chǎn)品 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品，丁苯酞含量不低于99.0%；該原料藥質(zhì)量穩(wěn)定，能夠保證丁苯酞制劑的臨床療效及用藥安全。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包含3-丁基-l(H)-異苯并呋喃酮（丁苯酞）的原料藥產(chǎn)品及其制備方法。
背景技術(shù)
丁苯酞，化學名為3-丁基-l(H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的消旋體，也可人工合成；在中國專利CN1100097中，公開了芹菜甲素在制備預(yù)防和治療哺乳動物或人類腦缺血引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，芹菜甲素即為無旋光活性(消旋)的丁苯酞，丁苯酞為油狀液體，具有濃烈的芹菜香味，化學結(jié)構(gòu)式如式1所示：
丁苯酞通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，降低細胞內(nèi)鈣濃度，抑制谷氨酸釋放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機制作用于腦缺血所致的多個病理環(huán)節(jié)，臨床研究結(jié)果表明，丁苯酞對輕、中度急性缺血性腦卒中有顯著改善作用，可促進患者功能恢復(fù)。
關(guān)于丁苯酞原料藥原料藥產(chǎn)品，現(xiàn)有技術(shù)報道如下：
李紹白等在《(±)芹菜甲素的合成》公開了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法，制備方法以式2所示的鄰苯二甲酸酸酐為原料，與無水乙酸鈉、戊酸酐在300℃下進行加熱回流反應(yīng)，乙醚萃取得到中間體丁烯苯酞3，中間體丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氫，得到丁苯酞1。反應(yīng)路線如下所示：
采用上述方法制備得到的丁苯酞原料藥產(chǎn)品的缺點在于，（1）原料藥產(chǎn)品含量低，含量僅能達到95%左右，而雜質(zhì)含量高達4%以上，影響臨床療效及用藥安全；（2）原料藥產(chǎn)品穩(wěn)定性差，在放置過程中，原料藥產(chǎn)品的含量顯著降低，雜質(zhì)顯著升高，質(zhì)量很不穩(wěn)定，無法控制；因此該原料藥產(chǎn)品不能直接用于制劑的研究，尤其是不能應(yīng)用于直接進入血的注射劑型。
隨著以上問題的出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)出現(xiàn)了對丁苯酞原料藥產(chǎn)品的改進：
中國專利CN101962374公開了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法，制備方法以鄰苯二甲酸酸酐2為原料，通過與鹵代丁烷的格氏試劑加成得到中間體鄰戊酰基苯甲酸4，再經(jīng)硼氫化鈉還原、酸性環(huán)合得到丁苯酞1，反應(yīng)路線如下所示：
采用上述方法制備得到的丁苯酞原料藥產(chǎn)品含量、雜質(zhì)等指標有所提高，如丁苯酞含量提高到約為97%，雜質(zhì)含量降低到約3.0%，但該原料藥產(chǎn)品穩(wěn)定性仍較差，在放置過程中，原料藥產(chǎn)品的含量明顯降低，雜質(zhì)明顯升高，因此該原料藥產(chǎn)品不能直接用于制劑的研究，尤其是不能應(yīng)用于直接進入血的注射劑型；（2）同時該方法在生產(chǎn)過程中使用了格式試劑，格式試劑需要無水無氧封閉保存，現(xiàn)用現(xiàn)做，操作繁瑣，生產(chǎn)過程存在安全隱患，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
鑒于以上原料藥產(chǎn)品的含量（或純度）均較低，在放置過程中，質(zhì)量不穩(wěn)定，無法控制，不能作為藥品使用，因此仍需要對現(xiàn)有技術(shù)進行改進，降低丁苯酞中各類雜質(zhì)的含量，獲得質(zhì)量穩(wěn)定的丁苯酞原料藥產(chǎn)品，將質(zhì)量穩(wěn)定的丁苯酞原料藥產(chǎn)品用于制備藥物制劑，確保制劑的臨床療效和用藥安全。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過對現(xiàn)有技術(shù)的丁苯酞原料藥產(chǎn)品的雜質(zhì)進行了系統(tǒng)的研究與分析，發(fā)現(xiàn)原料藥產(chǎn)品中的雜質(zhì)主要有以下幾類：
①李紹白等在《(±)芹菜甲素的合成》公開的丁苯酞原料藥產(chǎn)品：
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