[發明專利]一種丁苯酞原料藥產品及其制備方法

有效

• 申請號: 201510499580.8
• 申請日: 2015-08-15
• 公開（公告）號: CN105130934B
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 牛鋒;齊軍彩;趙楠;焦魁良;韓春景
• 申請（專利權）人: 石藥集團恩必普藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88;A61K31/365;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種丁苯酞原料藥產品的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

A.羥戊基苯甲酸鉀鹽的制備：將氫氧化鉀加入甲醇中，加熱回流至溶解，加入丁苯酞粗品，加熱回流反應1～3小時；降溫，緩慢加入一種有機溶劑1，過濾，得到濾餅，濾餅用有機溶劑2洗滌1～3次，干燥，得到羥戊基苯甲酸鉀鹽；

B.羥戊基苯甲酸鉀鹽重結晶：將羥戊基苯甲酸鉀鹽粗品加入到水溶液中，攪拌溶解，加入有機溶劑3，攪拌反應1～3h，過濾，濾餅用有機溶劑4洗滌1～3次，干燥，得到羥戊基苯甲酸鉀鹽；

C.丁苯酞的制備：將步驟B得到的羥戊基苯甲酸鉀鹽加入到水1和二氯甲烷的混合溶劑中，控制溫度30～45℃，緩慢的滴加稀鹽酸，控制PH為1.5～3.0,攪拌反應2～4小時，靜置分相，取二氯甲烷相，二氯甲烷相用飽和的碳酸鈉溶液洗滌一次，用水2洗滌一次；減壓蒸餾出去二氯甲烷，得到丁苯酞產品；

D.任選的，丁苯酞的精餾：將步驟C得到的丁苯酞產品加入到精餾塔中，控制真空度4～5mmHg，升溫至38～42℃，收集該溫度的餾分，棄去；繼續升溫至154～160℃，控制回流比為3～7:1，收集該溫度的餾分，為丁苯酞原料藥產品；

E.任選的，以步驟D得到的產品為原料，重復D步驟1～2次；

所述的步驟A，按重量計，丁苯酞粗品:氫氧化鉀:甲醇為1:0.3～0.4:0.6～0.8；所述的有機溶劑1為乙醚、甲基異丁基醚其中的一種，按重量計，丁苯酞粗品:有機溶劑1為1:4～8；所述的有機溶劑2為乙醚、甲基異丁基醚其中的一種，按重量計，丁苯酞粗品:有機溶劑2為1:0.1～0.3；

所述的步驟B，所述的有機溶劑3為乙醚、甲基異丁基醚其中的一種；按重量計，羥戊基苯甲酸鉀鹽:水:有機溶劑3為1:1～3:10～30；所述的有機溶劑4為乙醚、甲基異丁基醚其中的一種；

所述的步驟C，按重量計，羥戊基苯甲酸鉀鹽:水1:二氯甲烷為1:4～6:2～4；

反應溫度為35～40℃；pH為2.0～2.5；按重量計，羥戊基苯甲酸鉀鹽:飽和碳酸鈉溶液:水2為1:0.5～2:0.5～2。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的丁苯酞原料藥產品，丁苯酞含量不低于99.0％。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的丁苯酞原料藥產品，丁苯酞含量不低于99.5％，且不含有下述雜質：甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞、羥戊基苯甲酸二聚物I、羥戊基苯甲酸二聚物II。