[發明專利]一種含尿激酶的藥物凍干制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201510496233.X
• 申請日: 2015-08-11
• 公開（公告）號: CN105078906A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 尹雙青;劉永宏;劉甜甜
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/49;A61K47/26;A61K47/18;A61P7/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種含尿激酶的藥物凍干制劑的制備方法。

背景技術

1、概述尿激酶，其活性成份來源于新鮮人尿中提取的一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶。它是由高分子量尿激酶(Mw54000)和低分子量尿激酶(Mw33000)組成的混合物。

1.1藥理毒理：本品直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。本品對新形成的血栓起效快、效果好。本品還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集，預防血栓形成。本品在靜脈滴注后，患者體內纖溶酶活性明顯提高；停藥幾小時后，纖溶酶活性恢復原水平。但血漿纖維蛋白或纖維蛋白原水平的降低，以及它們的降解產物的增加可持續12-24小時。本品顯示溶栓效應與藥物劑量、給藥的時間窗明顯的相關性。本品毒性很低，小鼠靜脈注射半數致死量大于100萬國際單位/公斤體重。亦無明顯抗原性，致畸性、致癌性和致突變性。臨床應用罕有過敏反應報道。但是，鑒于本品增加纖溶酶活性，降低血循環中的未結合型纖溶酶原和與纖維蛋白結合的纖溶酶原，可能出現嚴重的出血危險。

1.2藥代動力學：本品在人體內藥代動力學特點尚未完全闡明。本品靜脈給予后經肝臟快速清除，血漿半衰期≤20分鐘。少量藥物經膽汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受損患者其半衰期延長。

1.3適應癥：本品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治療。包括急性廣泛性肺栓塞、胸痛6-12小時內的冠狀動脈栓塞和心肌梗死、癥狀短于3-6小時的急性期腦血管栓塞、視網膜動脈栓塞和其他外周動脈栓塞癥狀嚴重的骼-股靜脈血栓形成者。也用于人工心瓣手術后預防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通暢等。溶栓的療效均需后繼的肝素抗凝加以維持。

1.4制劑與規格：注射用尿激酶凍干制劑為尿激酶加適宜凍干保護劑的無菌凍干品，為白色或類白色的凍干塊狀或粉狀物。通用名稱：注射用尿激酶；英文名稱：UrokinaseforInjection。

1.5貯藏：遮光，密閉，在10℃以下保存。

2、注射用尿激酶工藝技術現狀

尿激酶凍干制劑的生產流程為：藥液配制—灌裝半加塞—冷凍干燥、壓塞—軋蓋—目檢—包裝。現有的生產工藝如下：

2.1處方組成：尿激酶；人血白蛋白；甘露醇；右旋糖酐；氯化鈉；注射用水加至1000-2000ml。

2.2藥液配制：稱取處方量甘露醇、右旋糖酐、氯化鈉溶解于總配制量50％的注射用水中，用pH調節劑調節pH值4.5～7.0，(pH調節劑為:5％NaOH溶液或5％的HCl溶液)。加處方量尿激酶攪拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用除菌濾器過濾后備用。

2.3冷凍干燥：取上述精濾液，按每瓶1ml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機制品室板層，預凍2小時至-40℃保溫4小時，開啟捕水器制冷開關，于保溫結束后，開啟真空泵，當真空泵讀數降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-5℃，保溫8小時，升溫至0℃繼續保溫3小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至30℃并保溫5小時以上，當制品溫度與板層溫度再次接近時結束凍干，真空落蓋、壓塞、包裝。

3、現有工藝存在的問題

3.1尿激酶為生化藥物，在水溶液中穩定性較差，由于尿激酶凍干制劑在生產過程中，先要配制成水溶液，再經過灌裝到冷凍干燥結束前，尿激酶處于非干燥狀態，產品質量不穩定：

3.2在藥液配制過程中，活性炭在原料、輔料全部溶解后的藥液中加入，在過濾脫炭的同時，尿激酶也有部分被吸附，從而使含量降低。

3.3采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液為pH調節劑，藥液pH值與產品凍干后再復溶的pH值差別較大。且在強酸HCl或強堿NaOH溶液中，多肽生化藥物穩定性受影響，易引起含量降低。

3.4在冷凍干燥過程中凍干時間超過22小時，凍干時間越長，尿激酶處于非干燥狀態時間越長，產品質量越不穩定；同時凍干時間越長，能耗越大，生產成本越高。