[發(fā)明專(zhuān)利]一種腫瘤靶向聚合物膠束及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510475783.3
• 申請(qǐng)日: 2015-08-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105168130B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯繼輝;李俊;劉紫薇;宋見(jiàn);紀(jì)玢琪;李瑤;劉俊節(jié)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 安徽醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/34
• 代理公司: 合肥鼎途知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)34122
• 代理人: 談志成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種腫瘤靶向聚合物膠束及其制備方法，屬于腫瘤細(xì)胞靶向治療載體及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

由于腫瘤組織內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞等表面會(huì)表達(dá)一些區(qū)別于正常組織的特異性受體，因此利用與受體有親和力的配體修飾的材料會(huì)對(duì)腫瘤組織產(chǎn)生主動(dòng)靶向性；采用配體修飾策略的靶向給藥系統(tǒng)，即經(jīng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入胞，是目前癌癥治療過(guò)程中能夠有效提高對(duì)腫瘤的靶向效率和治療效果的方法。

膠束是一種新型的給藥方式，兩親性嵌段共聚物膠束指的是兩親性嵌段共聚物在溶液中自組裝形成“核-殼”結(jié)構(gòu)的納米載體，膠束的核能包封疏水性藥物并保護(hù)它們不被降解，殼可以起到穩(wěn)定的作用。疏水性藥物進(jìn)入疏水核，親水性藥物進(jìn)入親水殼層，可顯著提高藥物的水溶解性，兼且可具有靶向作用、增溶作用、提高穩(wěn)定性作用、長(zhǎng)循環(huán)作用等，是一種極具潛力的新型給藥體系。由不同嵌段聚合物、聚合物/表面活性劑自組裝成的混合膠束或聚離子復(fù)合物膠束，相對(duì)于單一嵌段聚合物形成的膠束而言，物理穩(wěn)定性和載藥能力都得到了提高。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中除了細(xì)胞數(shù)量發(fā)生變化，細(xì)胞內(nèi)的很多成分也會(huì)發(fā)生變化；比如組成細(xì)胞膜的重要組分磷脂，在有絲分裂過(guò)程中的組成以及位置會(huì)發(fā)生改變。其中，磷脂酰乙醇胺是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜磷脂的主要成分之一，大約占20%，磷脂酰乙醇胺主要位于細(xì)胞膜內(nèi)葉。研究表明，在有絲分裂過(guò)程中，細(xì)胞膜內(nèi)葉的磷脂酰乙醇胺會(huì)外化，暴露于分裂期細(xì)胞的卵裂溝處。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種腫瘤靶向聚合物膠束，具有細(xì)胞周期特異性靶向載體功能，對(duì)于腫瘤治療藥物具有較好的靶向性輸送能力。

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下：

一種腫瘤靶向聚合物膠束，包括：對(duì)細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體修飾的第一聚合物載體。

作為上述技術(shù)方案的具體優(yōu)選，所述對(duì)細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體為蘭考韋泰、肉桂霉素和植物大環(huán)寡肽kalata B1中的一種，所述第一聚合物載體為包括親水段和疏水段的共聚物，所述親水段為聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、殼聚糖中的一種，所述疏水段為外消旋聚乳酸、左旋聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、ε-己內(nèi)酯、聚氨基酸中的一種。

其中，蘭考韋泰的CAS編號(hào)為1391-36-2；肉桂霉素的CAS編號(hào)為1405-39-6；植物大環(huán)寡肽kalata B1為一種結(jié)構(gòu)公知的植物大環(huán)寡肽。

作為上述技術(shù)方案的改進(jìn)，還包括用于包覆所述第一聚合物載體形成核殼結(jié)構(gòu)混合膠束的第二聚合物載體，且所述第二聚合物載體在腫瘤組織的偏酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，在pH值為6.0～6.5時(shí)解聚合。

作為上述技術(shù)方案的具體優(yōu)選，所述第二聚合物載體為聚乙二醇和聚組氨酸的共聚物、或聚乙二醇和聚(β-氨基酯)的共聚物、或pH敏感化學(xué)鍵鏈接的膠束，所述pH敏感化學(xué)鍵為腙鍵、乙縮醛、原酸酯和乙烯醚中的一種。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的實(shí)施效果如下：

本發(fā)明所述的一種腫瘤靶向聚合物膠束，基于細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺在細(xì)胞有絲分裂M相時(shí)外向化及腫瘤組織偏酸性的基礎(chǔ)上，創(chuàng)造性的采用了與磷脂酰乙醇胺具有特異性結(jié)合和高親和力的靶向配體修飾第一聚合物載體并與對(duì)酸性環(huán)境敏感的第二聚合物載體組成核殼結(jié)構(gòu)的混合膠束。

靜脈注入體內(nèi)后通過(guò)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)迅速主動(dòng)聚集在腫瘤組織，在腫瘤組織部位第二聚合物載體解聚合，暴露出靶向配體修飾的第一聚合物載體，然后特異性結(jié)合至M相腫瘤細(xì)胞膜外化的磷脂酰乙醇胺，攜帶膠束聚集于M相腫瘤細(xì)胞中，不僅可以增大載藥量而且使載體具有良好的入胞能力。

本發(fā)明所述的一種腫瘤靶向聚合物膠束實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞周期特異性靶向載體的功能，是一種高效、低毒、腫瘤細(xì)胞靶向治療的載體。

本發(fā)明同時(shí)也提供了上述腫瘤靶向聚合物膠束的制備方法，其包括對(duì)細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體修飾第一聚合物載體的制備過(guò)程：

當(dāng)對(duì)細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體的分子結(jié)構(gòu)中具有活性的氨基時(shí)，其包括以下步驟：

步驟A1.1、通過(guò)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺活化所述第一聚合物載體末端的羧基；

步驟A1.2、使步驟一中活化的羧基與對(duì)細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體中的氨基縮合；

步驟A1.3、對(duì)步驟二的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行透析和濾膜過(guò)濾操作，干燥濾液即得能夠與細(xì)胞膜成分磷脂酰乙醇胺特異性結(jié)合的靶向載體；