[發明專利]一種腫瘤靶向聚合物膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 201510475783.3
• 申請日: 2015-08-06
• 公開（公告）號: CN105168130B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 湯繼輝;李俊;劉紫薇;宋見;紀玢琪;李瑤;劉俊節
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/34
• 代理公司: 合肥鼎途知識產權代理事務所(普通合伙)34122
• 代理人: 談志成

1.一種腫瘤靶向聚合物膠束，其特征是，包括：對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體修飾的第一聚合物載體；所述對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體為蘭考韋泰、肉桂霉素和植物大環寡肽kalata B1中的一種，所述第一聚合物載體為包括親水段和疏水段的共聚物，所述親水段為聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、殼聚糖中的一種，所述疏水段為外消旋聚乳酸、左旋聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、ε-己內酯、聚氨基酸中的一種；還包括用于包覆所述第一聚合物載體形成核殼結構混合膠束的第二聚合物載體，且所述第二聚合物載體在腫瘤組織的偏酸性環境中不穩定，在pH值為6.0～6.5時解聚合。

2.如權利要求1所述的一種腫瘤靶向聚合物膠束，其特征是，所述第二聚合物載體為聚乙二醇和聚組氨酸的共聚物、或聚乙二醇和聚(β-氨基酯)的共聚物、或pH敏感化學鍵連接的膠束，所述pH敏感化學鍵為腙鍵、乙縮醛和原酸酯中的一種。

3.如權利要求1所述的一種腫瘤靶向聚合物膠束的制備方法，其特征是，包括對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體修飾第一聚合物載體的制備過程：

當對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體的分子結構中具有活性的氨基時，其包括以下步驟：

步驟A1.1：通過1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺活化所述第一聚合物載體末端的羧基；

步驟A1.2：使步驟A1.1中活化的羧基與對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體中的氨基縮合；

步驟A1.3：對步驟A1.2的反應產物進行透析和濾膜過濾操作，干燥濾液即得能夠與細胞膜成分磷脂酰乙醇胺特異性結合的靶向載體；

當對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體的分子結構中不具有活性的氨基時，其包括以下步驟：

步驟B1.1：通過1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺活化對細胞膜成分磷脂酰乙醇胺具有親和力的靶向配體末端的羧基；

步驟B1.2：使步驟B1.1中活化的羧基與所述第一聚合物載體中的氨基縮合；

步驟B1.3：對步驟B1.2的反應產物進行透析和濾膜過濾操作，干燥濾液即得能夠與細胞膜成分磷脂酰乙醇胺特異性結合的靶向載體。

4.如權利要求3所述的一種腫瘤靶向聚合物膠束的制備方法，其特征是，包括蘭考韋泰修飾第一聚合物載體的制備過程，且所述第一聚合物載體為聚乙二醇和外消旋聚乳酸的共聚物，其包括以下步驟：

步驟1.1：將HOOC-PEG-PDLLA溶于N,N-二甲基甲酰胺中，先加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽反應一段時間后，再加入交聯劑N-羥基琥珀酰亞胺，室溫攪拌48～72小時，得到PDLLA-PEG-CONHS；

步驟1.2：將步驟1.1的最終反應液過濾后，向其中滴加溶解有蘭考韋泰的二甲基亞砜溶液，之后加入三乙胺調節pH值至7以上，室溫攪拌至溶液澄清；

步驟1.3：將步驟1.2最終獲得的溶液經透析袋透析后過濾，得澄清透明溶液，冷凍干燥后得蘭考韋泰修飾的聚乙二醇和外消旋聚乳酸的共聚物。