[發(fā)明專利]一種表皮生長因子受體EGFR抑制劑及其制備方法與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510475725.0
• 申請日: 2015-08-06
• 公開（公告）號: CN105001208A
• 公開（公告）日: 2015-10-28
• 發(fā)明（設計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權）人: 南京雷科星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 李靜

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種表皮生長因子受體EGFR抑制劑及其制備方法和用途。

背景技術

表皮生長因子受體EGFR(Epidermal?Growth?Factor?Receptor)是ErbB受體家族的一種，是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，細胞膜貫通，分子量170KDa。EGFR位于細胞膜表面，與配體結合激活EGF和TGF(transforming?growth?factor)。激活后，EGFR由單體轉(zhuǎn)化為二聚體后激活它位于細胞內(nèi)的激酶通路，引導下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路，誘導細胞增殖。研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達，EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關。EGFR的過表達在惡性腫瘤的發(fā)展中起重要作用，腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、膠質(zhì)細胞瘤等組織中都有EGFR的過度表達。

蛋白質(zhì)酪氨酸激酶是一類將ATP的磷酸基團轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶。許多生長因子受體蛋白包括表皮生長因子受體通過磷酸化而起作用，表皮生長因子受體EGFR酪氨酸激酶使表皮生長因子受體磷酸化，臨床上，EGFR酪氨酸激酶抑制劑已被用于癌癥的治療，如吉非替尼、厄洛替尼被用于治療非小細胞肺癌取得了一定的療效。

然而許多腫瘤中存在有變異型的EGFR酪氨酸激酶，或則藥物治療后EGFR酪氨酸激酶發(fā)生突變，從而使藥物失效、即臨床上表現(xiàn)出耐藥性或則抗藥性。2004年即有在吉非替尼對非小細胞肺癌治療中出現(xiàn)了EGFR酪氨酸激酶突變的報道(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New?England?Journal?of?Medicine?2004,350,2129-2139)。其中一種變異發(fā)生在EGFR酪氨酸激酶的守門殘基790位點，由原來在該位點的L-蘇氨酸(T)為L-甲硫胺酸(M)替代，被稱為T790M變異，變異后EGF酪氨酸激酶R不再與吉非替尼、厄洛替尼結合，從而使藥物失去效果，病人出現(xiàn)耐藥性。

綜上所述，開發(fā)去除或降低耐藥性產(chǎn)生的抗癌藥物非常必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對T790M變異的EGFR酪氨酸激酶，設計了一系列的抑制劑分子，發(fā)現(xiàn)了對T790M變異EGFR具有高抑制活性的化合物，并且該化合物對癌細胞具有明顯的抑制作用，這種化合物是一種新的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，包含α，β-不飽和羧酸酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，該抑制劑可以對T790M/L858R變體EGFR實現(xiàn)高活性抑制，并可以抑制或殺滅EGFR?T790M變異的腫瘤細胞，有望成為一種治療相關腫瘤的方法。

本發(fā)明提供的一種具有通式(Ⅰ)結構的表皮生長因子受體EGFR抑制劑及其藥學上可接受的鹽，該類化合物含有α，β-不飽和羧酸酰胺結構，其可作為一種不可逆EGFR抑制劑，

其中，B代表雙鍵或者三鍵，Ar為雜環(huán)芳烴，優(yōu)選為

其中，X為H、F、Cl和Br中的一種。

R₁為

中的一種；

R₂為C1-C6烷基、N,N-二甲基胺甲基、吡咯烷基-1-甲基、哌啶基-1-甲基和嗎啉基-1-甲基中的任意一種。

優(yōu)選地，所述化合物包括具有如表1結構的化合物：

表1?-不飽和羧酸酰胺類化合物

本發(fā)明還提供了上述表皮生長因子受體EGFR抑制劑的制備方法，如Scheme?1所示，該方法包括以下步驟：起始原料經(jīng)多步常規(guī)化學反應得到中間體II，中間體II依次經(jīng)過加氫還原、酰化，或依次經(jīng)過親核取代、加氫還原、酰化，最后得到相應的通式(I)化合物。

Scheme?1通式I化合物的合成與制備

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述表皮生長因子受體EGFR抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及其藥學上可接受的載體。

所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑或注射劑的形式。

所述藥學上可接受的載體選自填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或多種，包括但不限于任何和全部的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、吸收延遲劑等，這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥學活性物質(zhì)在本領域是眾所周知的。

本發(fā)明還提供了所述表皮生長因子受體EGFR抑制劑或其藥學上可接受的鹽作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的用途；