[發明專利]一種(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯的制備方法

在審

• 申請號: 201510475282.5
• 申請日: 2015-08-06
• 公開（公告）號: CN105132477A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: 陶軍華;馬百超
• 申請（專利權）人: 蘇州漢酶生物技術有限公司
• 主分類號: C12P7/62
• 分類號: C12P7/62
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

技術領域

本發明涉及生物制藥技術領域，尤其涉及一種(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯的制備方法。

背景技術

(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯(式I)是合成降血脂藥物羅蘇伐他汀鈣(Rosuvastatincalcium)的關鍵手性中間體(WO0049014,WO2010077062，和WO2011132172等)。

目前，關于羅蘇伐他汀鈣側鏈(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸酯的合成路線報道主要是化學法。此類方法步驟比較長，并且反應條件都比較苛刻。

比如：美國專利US5399722報道的路線如下：

此方法需要六步反應才能完成，并且有兩步反應需要高壓氫化，成本比較高。

FenerChen等人(Tetrahedron70(2014)5794-5799)報道了一種以氯乙醛為原料，經過以下幾步生成目標化合物。

此方法用到了劇毒品氰化鈉和錫類，并且前兩步反應都需要金屬催化，成本比較高。

專利WO2014/203045A1報道的路線如下:

此方法也需要用到劇毒品氰化鈉，且存在反應的路線比較長以及非對映選擇性不高等缺點。

目前也有利用醛縮酶催化反應得到化合物(4R)-6-(氯甲基)四氫-2H-吡喃-2,4-二醇，如文獻PNAS,2004,101(16):5788–5793的報道，并采用次氯酸鈉氧化得到化合物(4R)-6-(氯甲基)-4-羥基四氫-2H-吡喃-2-酮。但是該方法采用了先腈基化后開環的反應路線，應用于他汀合成中效果不佳。

專利WO2013068917公開了利用醛縮酶合成目標產物(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯的類似物的方法，該方法需要用酶催化(4R)-6-(氯甲基)四氫-2H-吡喃-2,4-二醇生成(4R)-6-(氯甲基)-4-羥基四氫-2H-吡喃-2-酮，酶用量為底物的10％，成本較高，后處理復雜，得到的產品需要經過酯交換反應才能得到(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯，步驟繁瑣。

綜上所述，目前尚無方便的合成(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯的方法報道，其類似物的合成，也存在難以工業化應用的問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯的制備方法，該方法合成路線短，在整個反應過程中均未使用到劇毒品，反應安全。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種(4R-cis)-6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸異丙酯的制備方法，其反應路線與具體步驟如下：

1)在醛縮酶存在下、pH5～8的反應體系中，化合物ⅱ與化合物ⅲ發生縮合反應生成化合物ⅳ；

2)在氧化劑存在下、pH＜7的反應體系中，將化合物ⅳ氧化得到化合物ⅴ；

3)在催化劑存在下，所述的化合物ⅴ與異丙醇依次進行開環、酯化反應，反應完全后，再向體系內加入2,2-二甲氧基丙烷進行酯交換，反應得到目標產物化合物ⅰ。

優選地，所述步驟1)中的醛縮酶為購自蘇州漢酶生物技術有限公司的牌號為EW069的醛縮酶。

進一步優選地，所述步驟1)中，所述的醛縮酶的投料質量為化合物ⅱ與化合物ⅲ投料質量總和的1％～10％。

優選地，所述步驟1)中，采用流加的方式將化合物ⅱ與化合物ⅲ加入到反應體系中。采用該方式進行投加化合物ⅱ與化合物ⅲ，可有效避免對醛縮酶的失活作用。

作為一種具體的實施方式，所述步驟1)具體操作如下：在醛縮酶存在下、pH5～8的反應體系中，采用流加的方式加入化合物ⅱ與化合物ⅲ，使化合物ⅱ與化合物ⅲ進行縮合反應，所得產物經過濾、萃取、合并有機相、旋蒸得到化合物ⅳ。

優選地，為了提高反應物的轉化率，所述步驟1)的反應溫度控制在15℃～30℃。

優選地，所述步驟2)中所述的氧化劑為次氯酸鈉溶液或溴與碳酸鋇的混合物。