[發(fā)明專利]阿戈美拉汀口服液體制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510469576.7
• 申請(qǐng)日: 2015-08-04
• 公開（公告）號(hào): CN106692039B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 司聚同;明從梅;季蘇南
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 恩瑞生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/165;A61K47/40;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/20
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明公開了一種阿戈美拉汀口服液體制劑及其制備方法和應(yīng)用，所述阿戈美拉汀口服液體制劑，包括阿戈美拉汀、環(huán)糊精和醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，阿戈美拉汀與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1?1:50。所述口服液為穩(wěn)定均勻的水溶液狀態(tài)，解決阿戈美拉汀片劑溶出度低的問題，保證了阿戈美拉汀在體內(nèi)胃腸部的快速均勻吸收，降低了阿戈美拉汀的個(gè)體吸收差異。所述口服液體制劑輔料用量少，制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，適合大生產(chǎn)。由此可見，開發(fā)該口服液具有明顯的市場(chǎng)價(jià)值和前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的阿戈美拉汀制劑。

背景技術(shù)

阿戈美拉汀(Agomelatine)是由法國Servier公司首先開發(fā)的普通口服片，于2009年在歐盟獲得批準(zhǔn)，英文商品名維度新(Valdoxan)，主要治療成人重度抑郁癥(majordepressive disorder MDD)，其分子式C₁₅H₁₇NO₂，分子量為243.3。其結(jié)構(gòu)式如下：

阿戈美拉汀是一種類褪黑素化合物，是褪黑素受體(Melatonin Receptor,MT₁/MT₂)激動(dòng)劑和5-羥色胺受體(Serotonin Receptor,5-HT_2C)拮抗劑，除具有良好的抗抑郁作用外，阿戈美拉汀還表現(xiàn)出較好的睡眠調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，阿戈美拉汀不影響細(xì)胞外5-羥色胺水平，對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取無明顯影響，對(duì)α、β-腎上腺素受體、組胺受體、膽堿能受體及苯二氮卓類受體無明顯親和力。因此，基于阿戈美拉汀的高選擇性特異性的藥理作用機(jī)制，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)等類型抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀副作用明顯較少。

大量臨床試驗(yàn)結(jié)果和研究論文也證明了上述觀點(diǎn)。有六項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥有效，一項(xiàng)預(yù)防復(fù)發(fā)實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿戈美拉汀的抗抑郁療效可以維持。阿戈美拉汀能夠改善睡眠質(zhì)量，調(diào)整紊亂的覺醒-睡眠節(jié)律。阿戈美拉汀在緩解6周的抑郁、焦慮癥狀的療效優(yōu)于舍曲林。與文拉法辛、帕羅西汀相比，阿戈美拉汀對(duì)性功能影響較小。

臨床試驗(yàn)與研究論文顯示出該藥對(duì)不同地區(qū)的受試者的藥效強(qiáng)弱有明顯差異。諾華公司在美國、波多黎各的臨床試驗(yàn)NCT00411242顯示阿戈美拉汀的療效、安全、患者耐受度上均未獲得理想結(jié)果。最近的一些研究顯示，阿戈美拉汀的患者耐受性及安全性在亞洲受試者上得到驗(yàn)證。在已接受抗抑郁治療的歐洲患者中，阿戈美拉汀仍具備較好的抗抑郁效果。

綜合上述臨床研究信息，阿戈美拉汀有良好的抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠的作用，且副作用較少。但可能由于其水溶性極低等因素，導(dǎo)致了上述臨床研究中出現(xiàn)的不同區(qū)域人群的吸收、療效差異。同時(shí)由于嚴(yán)重的首過效應(yīng)，阿戈美拉汀固體制劑—維度新的生物利用度低，僅為3％-4％。

此外，阿戈美拉汀肝毒性較大，服用過程中需要定期進(jìn)行肝功能檢查和復(fù)查。

針對(duì)以上亟待解決的問題，研究者們分別做了如下嘗試：

專利申請(qǐng)US20050131071A1，US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和阿戈美拉汀舌下給藥，但對(duì)口腔黏膜有刺激作用，該劑型有可能導(dǎo)致藥物的不良口感，降低患者依從性，同時(shí)大生產(chǎn)技術(shù)難度較大。

專利申請(qǐng)CN102218050A提出了原料為微粉化的阿戈美拉汀的藥物組合物,但是在大規(guī)模生產(chǎn)中，工藝生產(chǎn)效率低，且對(duì)微粉化的阿戈美拉汀需要進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制。

專利CN103040750B提出了阿戈美拉汀脂質(zhì)體固體制劑，但脂質(zhì)體普遍存在容易聚集、融合等現(xiàn)象，導(dǎo)致包封藥物泄露。因此，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性是長期以來限制脂質(zhì)體廣泛應(yīng)用的重要問題。