[發明專利]一種用于早產兒先天性心臟病的布洛芬藥物組合物

有效

• 申請號: 201510467925.1
• 申請日: 2015-08-03
• 公開（公告）號: CN105055389B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京藍丹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/205
• 分類號: A61K31/205;A61K9/08;A61P9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種布洛芬藥物組合物，其中布洛芬濃度為4.5~5.5mg/ml，氨丁三醇濃度為3.6~4.0mg/ml。本發明還提供了一種布洛芬藥物組合物的制備方法，其制備方法包括以下步驟：（1）將氨丁三醇、氫氧化鈉和氯化鈉加入注射用水中，攪拌至溶解，加入布洛芬；（2）將混合后的物料進行至少兩次加熱冷卻循環；其中，所述加熱冷卻循環包括從10?30℃的溫度加熱至40?60℃的溫度，然后從40?60℃的溫度冷卻至10?30℃的溫度；（3）過濾、灌封、滅菌，即得。通過上述技術方案，本發明顯著的提高了布洛芬藥物組合物的穩定性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種治療早產兒中動脈導管未閉癥(PDA)的布洛芬藥物組合物。

背景技術

動脈導管原本系胎兒時期肺動脈與主動脈間的正常血流通道，由于此時肺呼吸功能障礙，來自右心室的肺動脈血經導管進入降主動脈，而左心室的血液則進入升主動脈，故動脈導管為胚胎時期特殊循環方式所必需。出生后，肺膨脹并承擔氣體交換功能，肺循環和體循環各司其職，不久導管因廢用即自選閉合。如持續不閉合而形成動脈導管未閉。動脈導管未閉是一種較常見的先天性心血管畸形，這種缺陷在早產兒或體重過輕的嬰兒中更為常見，占先天性心臟病總數的12％～15％，女性約兩倍于男性。

1985年，吲哚美辛注射劑在美國上市，用于治療動脈導管未閉癥，商品名為Indocin。2006年，布洛芬賴氨酸注射劑用于治療早產兒動脈導管未閉癥在美國上市，商品名為NeoProfen，規格為20mg：2ml。在我國，許多年來，吲哚美辛被認為是治療動脈導管未閉的首選藥物。但它可引起腦、腸系膜和腎血管等血管的收縮、減少腎和腸系膜血流，表現暫時性尿量減少、水鈉潴留、低鈉血癥，血尿素氮與肌酐水平升高等腎功能損害表現、壞死性小腸結腸炎、血小板下降及出血傾向。

布洛芬(ibuprofen)自其在二十世紀六十年代發明開始成為非常著名的藥物，主要用于治療疼痛、炎癥和發熱。布洛芬的主要缺點之一是它在水中的溶解性較差，在水中溶解度不足1mg/ml。WO 03/039532和WO 2005/065674記載了布洛芬的液體藥物組合物，其包括用于提高布洛芬溶解性的氨基酸，如精氨酸。布洛芬注射液于2009年在美國上市，其中布洛芬的濃度為100mg/ml，助溶劑精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.92:1。DE19912436A中公開了布洛芬注射液中布洛芬濃度為8mg/ml，氨丁三醇濃度為6.04mg/ml，其滅菌方式采用無菌過濾，提示該濃度下組合物不適合高壓滅菌。為解決高壓滅菌問題，CN102892410公開了一種低濃度布洛芬注射液，布洛芬濃度為2-6mg/ml，氨丁三醇濃度為1.8-5.8mg/ml。不僅解決了高壓滅菌的技術問題，并且還在與注射液直接接觸的不同的容器中，如塑料容器(由聚丙烯、聚氯乙烯或聚乙烯制成)和玻璃容器，得到了證實。

我們在研究氨丁三醇與布洛芬組合用于治療早產兒的動脈導管未閉癥時意外發現，對于專利CN102892410中優選的布洛芬濃度4mg/ml，所對應的氨丁三醇的濃度為3.8mg/ml，此時，運輸遇到低溫不易發生微粒超標的問題。而本發明治療早產兒動脈導管未閉癥所需的布 洛芬的濃度要高于此濃度，當布洛芬濃度提高時(高于4mg/ml)，如果氨丁三醇濃度不增加(仍為3.8mg/ml)，容易出現可見不溶性微粒超標的缺陷，甚至析出結晶，甚至在影響因素試驗中，40℃和60℃放置5天，10天有結晶，含量下降明顯。

氨丁三醇是一種酸堿平衡藥。臨床用于急性呼吸性、代謝性酸中毒及堿化尿液。其在布洛芬組合物作為輔料使用，其用量應盡可能的低。因此，有必要在氨丁三醇濃度不增加的前提下，解決上述組合物微粒超標或含量下降的問題。

發明內容

本發明提供一種新的用于治療早產兒動脈導管未閉癥的布洛芬組合物。

本發明的技術方案為：布洛芬組合物，其包含布洛芬和氨丁三醇的水溶液，其中布洛芬4.5-5.5mg/ml，氨丁三醇3.6-4.0mg/ml。

布洛芬優選5mg/ml，氨丁三醇3.8mg/ml。