[發明專利]一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物

在審

• 申請號: 201510467811.7
• 申請日: 2015-08-04
• 公開（公告）號: CN104958318A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司
• 主分類號: A61K33/42
• 分類號: A61K33/42;A61K31/43;C07D499/86;C07D499/18;C07D499/16;A61P31/04
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物。

背景技術

舒巴坦鈉中文別名：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]?庚烷-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物;(2S-CIS)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙環?[3,2,0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物鈉鹽；英文名稱Sulbactam?Sodium；分子式：?C8H10NNaO5S；分子量：255.22；分子結構式如下所示：

??舒巴坦鈉為不可逆的競爭性β-內酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產生的β-內酰胺酶均有抑制作用，與酶發生不可逆的反應后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復。舒巴坦鈉對金葡菌和多數革蘭陰性桿菌產生的β-內酰胺酶有很強和不可逆的抑制作用。2μg/ml濃度對Richmond-Syks?Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內酰胺酶的抑制作用甚強，但對I型β-內酰胺酶無作用。青霉素類和頭孢菌素類抗生素與舒巴坦鈉合用時能出現協同現象，使對前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌等的MIC降到敏感范圍之內。

CN200910169645.7公開了一種舒巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步驟：a.首先將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調節為酸性，收集溶液中析出的固體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.?將待精制的溶液置于大孔吸附樹脂內,洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調節步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到舒巴坦鈉精制品。采用該方法得到的舒巴坦鈉化合物精制品純度達到99.8%以上，收率超過90%。

現有技術中的舒巴坦鈉的儲存穩定性較差，在光照和潮濕的環境中其有關物質會大幅增加，長期儲存雜質含量較高，使用安全性差，為了獲得一種性能更優良的舒巴坦鈉化合物，特提出本發明。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，所述組合物的組成為：舒巴坦鈉1重量份，磷酸二氫鈉0.005-0.015重量份；所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

優選地，所述的組合物的組成為：舒巴坦鈉1重量份，磷酸二氫鈉0.01重量份。

優選地，所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為40-60μm，分布寬度為25-75μm。

所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為45-55μm，分布寬度為30-70μm。

所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟：

（1）按比例稱取舒巴坦鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合；

（2）分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。

所述舒巴坦鈉的晶體的制備方法包括以下步驟：

（1）將舒巴坦鈉粗品加入到體積為舒巴坦鈉重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的體積比為3:1，升溫至30℃，攪拌至完全溶解；

（2）在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場下，邊攪拌邊加入體積為舒巴坦鈉重量10倍的乙醇、乙酸乙酯、環己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、環己烷的體積比為1:2:1，攪拌速度為150轉/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘；

（3）乙醇、乙酸乙酯、環己烷的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為10W的聲場下，以5℃/小時降溫至0℃，養晶3小時，洗滌，真空干燥，得到舒巴坦鈉化合物。

下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明：

不同溶媒極性、晶體溶解度、結晶條件，包括結晶溫度、攪拌速度等對晶核形成具有很大的影響。為了提高舒巴坦鈉的穩定性，本申請人首先進行了舒巴坦鈉的結晶工藝研究，本發明中，發明人通過反復的實驗，不斷改變結晶溶劑、結晶方法和結晶條件，最終獲得了晶型均勻、流動性能較好的舒巴坦鈉結晶形式。

本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的新晶型，該舒巴坦鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性質，本發明的舒巴坦鈉化合物的穩定性大幅度提高，利用本發明的舒巴坦鈉化合物制備的組合物注射劑，不易吸濕，儲存穩定性好，安全性能更高。

附圖說明

圖1為本發明實施例1制備的舒巴坦鈉晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜。