[發明專利]具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510450336.2
• 申請日: 2015-07-28
• 公開（公告）號: CN105037739B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 孫勇;樊渝江;崔亞妮;隨俊慧;張興棟
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G73/02;A61K47/34;A61K9/107;A61K47/69;A61K47/59;A61K45/00;A61K38/00;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司51202
• 代理人: 黃幼陵,郭萍

技術領域

本發明屬于醫藥材料領域，特別涉及具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物及其制備方法，以及所述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物作為藥物載體的應用。

背景技術

癌癥已經成為人類健康的最大威脅之一，化療是目前治療癌癥的重要手段，但傳統的抗癌藥物制劑在體內的選擇性差，大多數抗癌藥物在殺死癌細胞的同時也會對正常組織產生一定的毒性從而引起正常細胞的死亡。近年來，以藥物安全、高效治療為目的的抗腫瘤靶向給藥系統，特別是聚合物膠束的抗腫瘤靶向給藥系統的研究和開發成為了藥物制劑工作者的研究熱點之一。

聚合物膠束是由兩親性共聚物在水性介質中自組裝形成，具有內部疏水、外部親水的核-殼結構。聚合物膠束作為納米級藥物載體材料，具有粒徑小、體內外穩定性高、提高難溶性藥物的溶解度、通過增強滲透和滯留效應(EPR效應)達到被動靶向的優勢。研究表明，納米載藥體系進入體內后可通過EPR效應相對選擇性地聚集在腫瘤部位，粒徑約為400nm的脂質體囊泡容易從血管滲入腫瘤組織(MacEwan SR,Callahan DJ，et al.Nanomedicine(Lond)2010.)，也有研究表明，直徑小于200nm的納米載藥體系具有更好的治療效果(Hobbs SK,Monsky WL,et al.Proc Natl Acad Sci,1998.)。

Y.Sun等合成了主鏈中含二硫鍵的還原敏感型聚胺-胺聚合物，該聚合物裝載阿霉素后形成納米載藥膠束，載藥膠束可通過EPR效應在腫瘤組織中聚集，載藥膠束進入腫瘤細胞后，所述聚合物因其二硫鍵被癌細胞內的高度還原勢能還原而降解，釋放出阿霉素發揮抗癌作用(Y.Sun,W.Zou,S.Bian,et al.Biomaterials,2013,34,6818–6828.)。眾所周知，載藥膠束在腫瘤組織中聚集只是其發揮靶向抗癌作用的基礎，更關鍵的是載藥膠束能否順利、快速地進入癌細胞內部并釋放出藥物。雖然上述載藥膠束可通過EPR效應聚集在腫瘤組織中，但是，給藥物小分子加上載體保護層，必然就給藥物小分子擴散進入癌細胞增加了一層障礙，導致載藥膠束進入癌細胞的速度較慢。然而，體內環境十分復雜，聚集在腫瘤組織中的載藥膠束對于機體本身而言都是異物，若聚集在腫瘤組織的載藥膠束未及時地進入癌細胞內部，它們又會隨著血液的全身循環被機體自身的免疫系統清除掉，導致藥物的生物利用度較低。因此，開發出能夠有效在腫瘤組織聚集并快速進入癌細胞內部的藥物載體，對于提高抗癌藥物的生物利用度，進而提高抗癌藥物的療效具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物及其制備方法，本發明還提供了一種上述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物作為藥物載體的應用，以加快藥物載體進入癌細胞的速度，提高藥物的生物利用度和治療效果。

本發明提供的具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物，結構式如下：

上述結構式中，x、y、z、m、n為重復單元的個數，x≥1，y≥1，z≥1，m＝20～45，n＝20～45。

上述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物中，x，y，z的值可根據實際應用需求進行調整，例如，當所述聚合物作為疏水性藥物載體時，z值應占主要比重，當所述聚合物作為帶負電荷的基因或者帶負電荷的蛋白質載體時，x、y的值應占主要比重；x，y，z的值優選為x＝1～5，y＝1～5，z＝4～8。

上述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物在水中自組裝形成納米膠束，所述納米膠束的粒徑不超過100nm。

本發明提供的具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物的制備方法，步驟如下：

(1)胱胺雙丙烯酰胺單體的制備

將丙烯酰氯與二氯甲烷的混合液與胱胺二鹽酸鹽水溶液混合形成反應體系，在攪拌下于0～5℃向反應體系中滴加除酸劑水溶液，滴加完畢后，在10～30℃攪拌反應16～24h，固液分離，將所得固相洗滌、重結晶并真空干燥，即得胱胺雙丙烯酰胺單體；

所述丙烯酰氯與二氯甲烷的混合液中，丙烯酰氯與二氯甲烷的體積比為1:(0.1～10)，所述胱胺二鹽酸鹽水溶液中胱胺二鹽酸鹽的濃度為1～100mol/L，所述反應體系中，胱胺二鹽酸鹽、丙烯酰氯、除酸劑的摩爾比為1:(2～10):(4～10)；

(2)Boc保護的聚胺-胺的制備