[發明專利]具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510450336.2
• 申請日: 2015-07-28
• 公開（公告）號: CN105037739B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 孫勇;樊渝江;崔亞妮;隨俊慧;張興棟
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G73/02;A61K47/34;A61K9/107;A61K47/69;A61K47/59;A61K45/00;A61K38/00;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司51202
• 代理人: 黃幼陵,郭萍

1.具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物，其特征在于結構式如下：

上述結構式中，x、y、z、m、n為重復單元的個數，x≥1，y≥1，z≥1，m＝20～45，n＝20～45。

2.根據權利要求1所述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物，其特征在于：x＝1～5，y＝1～5，z＝4～8。

3.根據權利要求1或2所述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物，其特征在于該聚合物在水中自組裝形成納米膠束，所述納米膠束的粒徑不超過100nm。

4.具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物的制備方法，其特征在于步驟如下：

(1)胱胺雙丙烯酰胺單體的制備

將丙烯酰氯與二氯甲烷的混合液與胱胺二鹽酸鹽水溶液混合形成反應體系，在攪拌下于0～5℃向反應體系中滴加除酸劑水溶液，滴加完畢后，在10～30℃攪拌反應16～24h，固液分離，將所得固相洗滌、重結晶并真空干燥，即得胱胺雙丙烯酰胺單體；

所述丙烯酰氯與二氯甲烷的混合液中，丙烯酰氯與二氯甲烷的體積比為1:(0.1～10)，所述胱胺二鹽酸鹽水溶液中胱胺二鹽酸鹽的濃度為1～100mol/L，所述反應體系中，胱胺二鹽酸鹽、丙烯酰氯、除酸劑的摩爾比為1:(2～10):(4～10)；

(2)Boc保護的聚胺-胺的制備

將步驟(1)所得胱胺雙丙烯酰胺單體、苯乙胺和一端Boc保護的乙二胺混合，在真空條件下于100～200℃反應36～48h即得固態產物，將該固態產物溶于第一溶劑形成溶液后滴加至乙醚中，收集沉淀物并真空干燥，即得Boc保護的聚胺-胺；

所述胱胺雙丙烯酰胺單體與一端Boc保護的乙二胺的摩爾比為(5～9):(1～5)，一端Boc保護的乙二胺與苯乙胺的摩爾比為(6～9):(1～4)，所述第一溶劑的用量應使固態產物在所述溶液中的濃度為1～100g/L，第一溶劑與乙醚的體積比為1:(10～30)；

(3)聚胺-胺的制備

將步驟(2)所得Boc保護的聚胺-胺、二氯甲烷和脫保護劑混合形成混合液，在攪拌下于0～5℃反應1～6h，將所得反應液滴加到乙醚中，收集沉淀物并將其真空干燥，即得聚胺-胺；所述二氯甲烷與脫保護劑的體積比為1:(1～10)，Boc保護的聚胺-胺的用量應使所述混合液中Boc保護的聚胺-胺的濃度為0.01～10mg/mL，反應液與乙醚的體積比為1:(10～30)；

或者將步驟(2)所得Boc保護的聚胺-胺與二氯甲烷混合后，在通入氯化氫氣體的條件下于0～5℃反應1～6h，將所得反應液減壓蒸餾除去二氯甲烷，收集沉淀產物并真空干燥，即得聚胺-胺；

(4)兩親聚乙二醇接枝的聚胺-胺接枝共聚物的制備

將步驟(3)所得聚胺-胺、N-羥基琥珀酰亞胺-聚乙二醇、N-羥基琥珀酰亞胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺加入第二溶劑中形成混合液，在攪拌下于10～30℃反應2～10h，將所得反應液用pH值為7～9的磷酸鹽緩沖溶液透析，將透析產物冷凍干燥或真空干燥，即得兩親聚乙二醇接枝聚胺-胺的接枝共聚物；

所述聚胺-胺、N-羥基琥珀酰亞胺-聚乙二醇、N-羥基琥珀酰亞胺-聚乙二醇-馬來酰亞胺的摩爾比為10:(8～4):1，第二溶劑的用量應使混合液中聚胺-胺的濃度為1～100mmol/L；

(5)具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物的制備

將步驟(4)所得兩親聚乙二醇接枝聚胺-胺的接枝共聚物與半胱氨酸修飾的八聚精氨酸加入pH值為7～9的磷酸鹽緩沖溶液中形成混合液，在攪拌下于10～30℃反應1～6h，將所得反應液用去離子水透析，將透析產物冷凍干燥或真空干燥，即得具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物；

所述兩親聚乙二醇接枝聚胺-胺的接枝共聚物與半胱氨酸修飾的八聚精氨酸的摩爾比為(1～10):1，磷酸鹽緩沖溶液的用量應使混合液中半胱氨酸修飾的八聚精氨酸的濃度為1～100mmol/L。

5.根據權利要求4所述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物的制備方法，其特征在于步驟(4)和(5)中，采用截留分子量為8000～14000道爾頓的透析袋進行透析。

6.根據權利要求4或5所述具有精氨酸穿膜作用的還原敏感型聚合物的制備方法，其特在于所述除酸劑為無機堿，除酸劑水溶液中除酸劑的濃度為1～25mol/L。