[發(fā)明專(zhuān)利]STIM1蛋白在相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)診斷中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510447265.0
• 申請(qǐng)日: 2015-07-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105203770B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉杰;董鳴
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 深圳大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G01N33/68
• 分類(lèi)號(hào): G01N33/68;G01N33/577;G01N33/543
• 代理公司: 北京睿派知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11597
• 代理人: 劉鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及STIM1蛋白在診斷與血小板在內(nèi)皮細(xì)胞暴露的外基質(zhì)上粘附、激活或聚集相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物的制備中的用途以及用于所述用途的酶聯(lián)免疫試劑盒。

背景技術(shù)

血小板，是一類(lèi)無(wú)核細(xì)胞，是由骨髓中的巨核通過(guò)一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程釋放出。血小板的激活和聚集是血管損傷后保護(hù)機(jī)體的重要生理過(guò)程，這個(gè)過(guò)程是一個(gè)多步驟的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程。但是這項(xiàng)生理過(guò)程也成為很多血管疾病例如血栓形成主要原因。血小板粘附、激活以及聚集到內(nèi)皮細(xì)胞暴露的外基質(zhì)可引起止血反應(yīng)，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致血栓形成。血小板活化的始動(dòng)因素是細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度上升，而由基質(zhì)相互作用分子1(Stromal interaction molecules 1，STIM1)和細(xì)胞膜蛋白Orai1所構(gòu)成的庫(kù)操控的鈣通道(store-operated calcium channels，SOCC)便是血小板激活的主要通路之一[Progress in Physiological Sciences,2012,43:417-421]。STIM1高表達(dá)于血小板，研究發(fā)現(xiàn)，敲除STIM1后的小鼠與野生型小鼠相比，表現(xiàn)出更高的出生后致死率和明顯的發(fā)育遲緩[J Exp Med,2008,205,1583-1591]。在高剪切力下，與正常組小鼠相比敲除STIM1組小鼠的血小板表現(xiàn)出黏附能力減弱、血栓覆蓋率減弱、血栓體積減小[J Exp Med,2008,205,1583-1591]。STIM1和Orai1共同參與GPVI誘導(dǎo)的庫(kù)操控的鈣流入(store-operated Ca²⁺ entry SOCE)、凝血酶源激活和血栓形成[J Biol Chem,2010,285,23629-23638]。敲除STIM1的血小板可以顯著抑制血小板膠原受體糖蛋白VI依賴性鈣信號(hào)，導(dǎo)致磷脂酰絲氨酸(血小板凝血活性所必需成分)的暴露減少，從而抑制血栓形成[J Exp Med,2008,205,1583-1591]。由此可見(jiàn)，STIM1在血栓形成的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

缺血性腦卒中(cerebral ischemic stoke)是指腦部血流循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。缺血性腦卒中主要包括腦血栓形成和腦栓塞兩種，而血管壁病變、血管壓迫、心臟疾病、血流動(dòng)力學(xué)改變以及血液成分的改變等均可引發(fā)缺血性腦卒中。缺血性腦卒中的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，取決于梗死部位和梗死體積，主要以局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀和體征為特征，如偏癱、偏身感覺(jué)障礙、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)等，還有部分可表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、昏迷等全腦癥狀。依據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究(GBD 2010)結(jié)果顯示(N Engl J Med,2013,369:448-457)，腦卒中已經(jīng)成為一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，是影響壽命、導(dǎo)致傷殘第3位的原因。根據(jù)相關(guān)部門(mén)最新統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)每年新發(fā)腦卒中患者250萬(wàn)人，并以每年8.7％的速度上升，目前腦卒中患者至少700萬(wàn)人，致殘率高達(dá)75％，已成為中國(guó)第一的死亡原因。腦卒中主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類(lèi)，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家中，高達(dá)67.3％～80.5％的腦卒中病例歸因于缺血性腦卒中，而根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，缺血性腦卒中占腦卒中病人總數(shù)的45.5％-75.9％。目前，由于社會(huì)壓力和生活習(xí)慣的影響，青年人群的發(fā)病率逐年增加。每年由腦卒中造成的直接和間接經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)數(shù)百億元。因此，腦卒中不僅是醫(yī)學(xué)難題，更是不容忽視的社會(huì)問(wèn)題。

因此，本領(lǐng)域中存在對(duì)在人群中診斷與血小板在內(nèi)皮細(xì)胞暴露的外基質(zhì)上粘附、激活或聚集相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)的需要，即存在對(duì)患有所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)的診斷、所述疾病嚴(yán)重程度的診斷和/或所述疾病預(yù)后恢復(fù)的診斷的需要。這對(duì)相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防具有重要的臨床意義和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種診斷與血小板在內(nèi)皮細(xì)胞暴露的外基質(zhì)上粘附、激活或聚集相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單快捷的方法以及相關(guān)藥物。

在第一方面，本發(fā)明提供了STIM1蛋白在診斷與血小板在內(nèi)皮細(xì)胞暴露的外基質(zhì)上粘附、激活或聚集相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物的制備中的用途。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述疾病可以是血栓，優(yōu)選地為腦血栓，更優(yōu)選地為腦血栓引起的缺血性腦卒中風(fēng)。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述診斷可以包括患有所述疾病的風(fēng)險(xiǎn)的診斷、所述疾病嚴(yán)重程度的診斷和/或所述疾病預(yù)后恢復(fù)的診斷。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述診斷可以通過(guò)測(cè)定外周血中血小板內(nèi)STIM1蛋白的含量進(jìn)行，優(yōu)選地通過(guò)酶聯(lián)免疫檢測(cè)進(jìn)行。