[發明專利]腦膜炎球菌偶聯疫苗

在審

• 申請號: 201510442950.4
• 申請日: 2006-01-13
• 公開（公告）號: CN105126097A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: C·J·馬歇爾
• 申請（專利權）人: 諾華疫苗和診斷有限公司
• 主分類號: A61K39/385
• 分類號: A61K39/385;A61P31/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

本發明專利申請是國際申請號為PCT/GB2006/000120、國際申請日為2006年1月13日、進入中國國家階段的申請號為200680005096.4、名稱為“腦膜炎球菌偶聯疫苗”的發明專利申請的分案申請。

這里所引用的所有文獻全文納入作為參考。

技術領域

本發明涉及針對腦膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)的疫苗。具體地說，本發明涉及基于偶聯的(conjugated)多種腦膜炎球菌血清群的莢膜糖的疫苗。

背景技術

基于生物的莢膜多糖，已經鑒定到12種腦膜炎奈瑟球菌(N.meningitidis)血清群(A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、Y和Z)。血清群A是非洲薩哈拉以南地區流行性疾病最常見的病原體。血清群B和C引起美國和大多數發達國家的大多數病例。血清群W135和Y引起美國和發達國家的其它病例。

多年前就已經知道由血清群A、C、Y和W135的莢膜多糖制成的四價疫苗[1,2]。盡管這種疫苗對于青少年和承認有效，但由于多糖是不依賴于T細胞的抗原，其誘導的弱免疫應答不能加強，因此它誘導的免疫應答弱、保護時間短，不能用于嬰兒[例如參考文獻3]。這種疫苗中的多糖不是偶聯的[4]。

血清群C的偶聯疫苗已批準用于人類，其中包括Menjugate^TM[5]、Meningitec^TM和NeisVac-C^TM。血清群A+C的偶聯物(conjugate)的混合物是已知的[6-8]，且血清群A+C+W135+Y的偶聯物的混合物也已經報道[9-13]。

盡管腦膜炎球菌偶聯物是熟知的，但它們還不適用于兒科免疫接種計劃，發達國家的兒科免疫接種計劃通常包括：出生時接種乙肝疫苗；從2個月時開始接種白喉/破傷風/百日咳(D-T-P)疫苗、b型流感嗜血桿菌(H.influenzaetypeb)(Hib)偶聯物、滅活的脊髓灰質炎病毒和肺炎球菌偶聯物。

然而，當將偶聯的疫苗加入現有免疫接種計劃時，必需解決載體誘導的表位抑制(或者通常稱為“載體抑制”)，尤其是載體初免(priming)造成的抑制。“載體抑制”是一種由于用載體蛋白預先免疫動物從而阻止隨后引起針對該載體上呈遞的新抗原表位的免疫應答而造成的現象[14]。

如參考文獻15所述，一些疫苗抗原含有相同的蛋白質組分(用作免疫原和/或用作偶聯物中的載體蛋白)，因此那些抗原之間可能會發生干擾。在參考文獻15中，報道了對偶聯破傷風類毒素(Tt)載體的某抗原的免疫應答受到先前存在的對Tt的免疫力的抑制。

參考文獻16報道了D-T-P疫苗與Hib偶聯疫苗的組合有何不利影響，因為Hib偶聯物的載體與D-T-P疫苗的破傷風抗原是相同的。作者總結出，當引入包含多種偶聯物的疫苗時應考慮這種由于通用蛋白質載體的干擾而造成的“載體抑制”現象。

與參考文獻15和16不同，參考文獻17報道了用破傷風類毒素初免不會對針對隨后給予的Hib-Tt偶聯物的免疫應答造成負面影響，但在帶有從母體獲得的抗-Tt抗體的患者中觀察到抑制現象。然而在參考文獻18中報道了由于接種破傷風疫苗而已經具有抗-Tt抗體的患者中的基于Tt的肽偶聯物的“表位抑制”效應。

在參考文獻19中提到，以CRM197(白喉毒素的一種解毒突變體)作為載體的偶聯物對于之前未接受白喉毒素作為疫苗一部分(例如作為D-T-P或D-T疫苗的一部分)的兒童可能無效。參考文獻20繼續了該工作，在隨后用Hib偶聯物免疫時繼續觀察到D-T免疫接種造成的載體初免效應。

在參考文獻21中，作者發現用白喉或破傷風類毒素載體蛋白預先免疫降低了隨后用與那些載體偶聯的Hib莢膜糖免疫接種后抗-Hib抗體水平的升高，但對IgG1和IgG2的影響照舊。對偶聯物載體部分的反應也被抑制。此外，觀察到更加常見的非表位特異性抑制，即用一種偶聯物預先免疫似乎會影響針對4周后給予的第二種偶聯物的載體和糖部分的免疫應答。

參考文獻22報道了在一種多價肺炎球菌偶聯疫苗中采用不同載體蛋白，其中采用多種載體是為了避免載體抑制。作者預測，多價偶聯疫苗中的最大載體蛋白負荷可使機體產生耐受而不會引起負面干擾。參考文獻23報道，含有混合載體蛋白的肺炎球菌偶聯疫苗在引起抗-肺炎球菌應答反應的同時也不經意地增強了對載體的應答反應。