[發(fā)明專利]他司美瓊關(guān)鍵中間體（1R,2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510433538.6
• 申請日: 2015-07-22
• 公開（公告）號: CN106699707A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳友喜
• 申請（專利權(quán)）人: 上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司31211
• 代理人: 王函

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，尤其涉及他司美瓊(Tasimelteon)關(guān)鍵中間體(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲醇(如結(jié)構(gòu)式(I)所示)的合成方法。

背景技術(shù)：

褪黑激素受體MT1和MT2(melatonin receptors MT1and MT2)激動劑是一類的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)藥物，之前在歐美上市的品種有雷美替胺(商品名Rozerem 2005年獲美國FDA批準(zhǔn)上市)、緩釋褪黑激素(商品名Circadin保健品)、阿戈美拉汀(商品名Valdoxan 2009年獲歐盟EMA批準(zhǔn)上市)，用于治療失眠、抑郁，另外一些保健品含有褪黑激素如腦白金。

2014年1月31日FDA批準(zhǔn)的治療盲人非24小時睡眠紊亂的藥物他司美瓊(Tasimelteon)。由于全盲的人沒有分別白天黑夜的能力，難以建立24小時的晝夜節(jié)律，從而導(dǎo)致睡眠紊亂。他司美瓊是選擇性的大腦視交叉核上褪黑激素受體激動劑。他司美瓊商品名Hetlioz，由Vanda Pharms研發(fā)。其結(jié)構(gòu)式如下所示。

其中(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲醇(如式I所示)是合成Tasimelteon的關(guān)鍵中間體。關(guān)于式I化合物的合成已經(jīng)有不少的專利和論文報道，其合成的方法可以參見以下文獻：US 20070270593 A1；Tetrahedron Asymmetry,2003,14,3569-3574；US 20056887870B1；Organic Process Research and Development,2003,7,821-827；Organic Process Research and Development,2002,6,618-620。

上述文獻的合成方法主要存在兩個缺點：(1)合成路線長(都超過10步)，效率低。 (2)要么采用結(jié)晶拆分的方法構(gòu)建手性取代環(huán)丙基，拆分效果非常差；要么采用昂貴的手性試劑或者難以處理酶拆分來構(gòu)建手性取代環(huán)丙基。

因此本領(lǐng)域需要開發(fā)新的高效的，減少合成線性長度，提高合成線性總收率，同時使用廉價易得的手性方法，構(gòu)建手性二取代環(huán)丙基。

發(fā)明內(nèi)容:

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種新穎的他司美瓊(Tasimelteon)關(guān)鍵中間體(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲醇的合成方法。該方法能減少合成線性長度，提高合成線性總收率，同時使用廉價易得的手性方法，構(gòu)建手性二取代環(huán)丙基。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種他司美瓊(Tasimelteon)關(guān)鍵中間體(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環(huán)丙甲醇(化合物(I))的合成方法，具體包含如下步驟(scheme 1)：

scheme 1中給出了化合物(I)的合成方法，具體的步驟為：

(1)商品化試劑1,3-二甲氧基苯和環(huán)氧乙烷通過堿試劑作用得到化合物1。

于干燥三口瓶中加入1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶劑，堿作用下加入環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得到化合物1。

上述溶劑選用非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種；堿可選自：正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、三苯基甲基鋰、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂中的一種或多種，優(yōu)選正丁基鋰；堿和1,3-二甲氧基苯的投料摩爾比為1.0-2，優(yōu)選為1-1.1個當(dāng)量；環(huán)氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩爾比為1.0-50.0，優(yōu)選為1-6個當(dāng)量；四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩爾比為1.0-5.0，優(yōu)選為1-1.5個當(dāng)量；反應(yīng)溫度為-40-60℃，優(yōu)選為0-50℃；反應(yīng)時間為1-48小時，優(yōu)選為1-10小時。

(2)化合物1酸化關(guān)環(huán)得到化合物2。

上述步驟中酸選用無機酸或者有機酸，優(yōu)選氫溴酸水溶液(40％-48％)、鹽酸、稀硫酸、 稀磷酸,多聚磷酸，或三溴化硼；酸和化合物1的投料摩爾比為1.0-100，優(yōu)選為1-30個當(dāng)量；反應(yīng)溫度為-40-160℃，優(yōu)選為0-120℃；反應(yīng)時間為1-48小時，優(yōu)選為1-10小時。

(3)化合物2轉(zhuǎn)化為化合物3。

化合物2溶于有機溶劑，堿作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3。