[發明專利]他司美瓊關鍵中間體（1R,2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環丙甲醇的合成方法

在審

• 申請號: 201510433538.6
• 申請日: 2015-07-22
• 公開（公告）號: CN106699707A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 陳友喜
• 申請（專利權）人: 上海陽帆醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司31211
• 代理人: 王函

1.一種他司美瓊關鍵中間體(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲醇的合成方法，

其反應式如下：

該方法包括如下步驟：

(1)1,3-二甲氧基苯、四甲基乙二胺和溶劑，堿作用下加入環氧乙烷反應，得到化合物1；所述溶劑選用非質子性溶劑；反應溫度為-40-60℃；反應時間為1-48小時；

(2)化合物1酸化關環得到化合物2；該步驟中酸選用無機酸或者有機酸；反應溫度為-40-160℃；反應時間為1-48小時；

(3)化合物2溶于有機溶劑，堿作用下加入三氟甲磺酸酐，得到化合物3；所述有機溶劑選用非質子性溶劑；所述堿為有機堿或者無機堿；反應溫度為-40-60℃；反應時間為1-48小時；

(4)丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3溶于有機溶劑，堿試劑、鈀催化劑作用下和配體反應后得到化合物4；所述有機溶劑選用非質子性溶劑；所述堿為有機堿或者無機堿；所述配體為膦配體和氮卡賓類配體；反應溫度為-40-160℃；反應時間為1-48小時；

(5)化合物4溶于有機溶劑，加入還原試劑得到化合物5；所述有機溶劑選用非質子性溶劑；反應溫度為-40-160℃；反應時間為1-48小時；

(6)化合物5溶于有機溶劑，加入二乙基鋅、二碘甲烷和手性配體，通過不對稱Simmons–Smith反應得到化合物(I)，即他司美瓊關鍵中間體(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲醇；所述有機溶劑選用非質子性溶劑；反應溫度為-78-160℃；反應時間為1-48小時。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述溶劑選自甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、1，4-二氧六環中的一種或多種；所述堿選自：正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、三苯基甲基鋰、異丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂中的一種或多種；所述堿和1,3-二甲氧基苯的投料摩爾比為1.0-2；所述環氧乙烷和1,3-二甲氧基苯的投料摩爾比為 1.0-50.0；所述四甲基乙二胺和1,3-二甲氧基苯的投料摩爾比為1.0-5.0；反應溫度為0-50℃；反應時間為1-10小時。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述酸選自40％-48％的氫溴酸水溶液、鹽酸、稀硫酸、稀磷酸,多聚磷酸或三溴化硼；所述酸和化合物1的投料摩爾比為1.0-100；反應溫度為0-120℃；反應時間為1-10小時。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六環、二氯甲烷中的一種或多種；所述堿優自吡啶或三乙胺；所述堿和化合物2的投料摩爾比為1.0-20；所述三氟甲磺酸酐和化合物2的投料摩爾比為1-3；反應溫度為0-50℃；反應時間為1-10小時。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述有機溶劑選自N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六環中的一種或多種；所述丙烯酸乙酯或丙烯酸甲酯和化合物3的投料摩爾比為1.0-20；所述鈀催化劑選用四(三苯基膦)鈀、醋酸鈀、二(二亞芐基丙酮)鈀、[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀中的一種；鈀催化劑和化合物3的投料摩爾比為0.01-1；所述配體選自三苯基膦、三丁基膦、1,3-雙(二苯基膦)丙烷中的一種或多種，所述配體和化合物3的投料摩爾比為0.01-5；反應溫度為50-100℃；反應時間為1-12小時。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)中，所述有機溶劑選自N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六環中的一種或多種；所述還原試劑選用二異丁基氫化鋁、紅鋁、硼烷-二甲硫醚、硼烷-四氫呋喃體系中的一種；所述還原試劑和化合物4的投料摩爾比為1-20；反應溫度為-10-100℃；反應時間為1-12小時。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(6)中，所述有機溶劑選自乙二醇二甲醚、二氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚，甲基叔丁醚、1，4-二氧六環中的一種或多種；手性配體選用2-丁基-1,3,2-二氧硼戊環-4S,5S-二羧酸雙(二甲氨基化合物)，雙惡唑啉類化合物、2-甲基-1,3,2-二氧硼戊環-4S,5S-二羧酸雙(二甲氨基化合物)、2-乙基-1,3,2-二氧硼戊環-4S,5S-二羧酸雙(二甲氨基化合物)中的一種或多種；所述手性配體和化合物5的投料摩爾比為0.01-1；乙基鋅和化合物5的投料摩爾比為1-5；二碘甲烷和化合物5的投料摩爾比為1-8；反應溫度為-40-105℃；反應時間為1-12小時。