[發明專利]一種拉科酰胺制備方法

有效

• 申請號: 201510431520.2
• 申請日: 2015-07-21
• 公開（公告）號: CN106699595B
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 陸世紅;魏憲民;趙亮
• 申請（專利權）人: 上海醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/02
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明提供了一種拉科酰胺的制備方法，本發明以容易獲得的Boc?絲氨酸(化合物I)作為起始材料制備拉科酰胺，制得成品質量與原研藥物一致。使用本發明的制備方法，原料易得，產物純度高、收率高，不需要使用昂貴的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯進，低毒低污染，且反應條件對設備要求不高，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體而言，本發明涉及一種拉科酰胺的制備方法。

背景技術

(2R)-2-(乙酰氨基)-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺是用于治療神經病的活性成分，被稱為拉科酰胺。

最早在美國專利US6048899(專利權人：Research Corporation Tech.，Inc.，公布日期：200-04-01)中有所報導，在該文獻中也指出了使用作為起始材料的D-絲氨酸、碘甲烷和氧化銀，用于OH的甲基化合成方法。該方法，成本昂貴，并且導致部分外消旋化(約15％)。

另一篇對拉科酰胺合成方法改進的專利US20080027137(公布日期：2008-01-31，中國同族專利：CN 1989102)，以N-Boc-D-絲氨酸為原料，公布的路線如下：

這條合成路線，在烷基化反應過程中，使用劇毒的硫酸二甲酯進行甲基化的此方法不符合目前提倡的“綠色合成”路線(即低毒、低污染的化學合成)將被淘汰。而且選用氯甲酸異丁酯形成混合酸酐，此混合酸酐再與苯甲胺進行縮合反應，此方法反應試劑昂貴，反應條件對設備要求較高不適合工業化生產，而本發明使用酯酰胺交換的縮合方法降低了反應成本更適合于工業生產。

此外，一篇對拉科酰胺合成方法的專利CN102020589A(公布日期：2011-04-02)使用了如下合成路線：

此條路線存在的技術問題為：先后進行縮合反應后進行烷基化反應，在烷基化反應過程中，會使得反應過程副產物較多，主要雜質是N-甲基化物，且較難除去；重復此專利，副產物N-甲基化物超過15％。而且使用劇毒的硫酸二甲酯進行甲基化的方法。

迄今為止描述的所有制備方法都使用昂貴的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯進行甲基化，不符合目前提倡的“綠色合成”路線(即低毒、低污染的化學合成)將被淘汰。且在縮合中都使用了混合酸酐法，此方法反應試劑昂貴，反應條件對設備要求較高并不適合工業化生產，而本發明反應條件溫和收率高更適用于工業生產。

發明內容

本發明提供了一種以Boc-D-絲氨酸(化合物I)作為起始材料的拉科酰胺的新制備方法，通過購買方法能夠容易地獲得Boc-D-絲氨酸。

本發明所述拉科酰胺的制備方法包括以下步驟：

(1)Boc-D-絲氨酸與烷基化試劑發生甲基化反應，生成化合物II；

(2)化合物II在氯化亞砜的存在下，與甲醇發生酯化反應，生成化合物III；

(3)化合物III與乙酰化試劑發生酰化反應，生成化合物IV；

(4)化合物IV與芐胺發生酯酰胺交換反應生成化合物V；

其中：

步驟(1)可以在有有機溶劑存在的情況下進行，先將Boc-D-絲氨酸溶解于有機溶劑，所述有機溶劑選自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氫呋喃，優選為甲苯；

步驟(1)可以在有機堿或無機堿的水溶液存在下進行，如NaOH、KOH、LiOH、NaCO₃的水溶液，優選為KOH的水溶液；