[發(fā)明專利]一種拉科酰胺制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510431520.2
• 申請日: 2015-07-21
• 公開（公告）號: CN106699595B
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發(fā)明（設計）人: 陸世紅;魏憲民;趙亮
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/02
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

1.一種拉科酰胺的制備方法，其包括以下步驟：

(1)Boc-D-絲氨酸與烷基化試劑發(fā)生甲基化反應，生成化合物II；

(2)化合物II在氯化亞砜的存在下，與甲醇發(fā)生酯化反應，生成化合物III；

(3)化合物III與乙酰化試劑發(fā)生酰化反應，生成化合物IV；

(4)化合物IV與芐胺發(fā)生酯酰胺交換反應生成化合物V；

步驟(1)所述烷基化試劑選自甲磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ァ?/p>

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(1)所述烷基化試劑為對甲苯磺酸甲酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(1)在有機溶劑存在下進行，先將Boc-D-絲氨酸溶解于有機溶劑，所述有機溶劑選自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氫呋喃。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑為甲苯。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(1)在無機堿的水溶液存在下進行，無機堿的水溶液選自NaOH、KOH、LiOH、NaCO₃的水溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：無機堿的水溶液為KOH的水溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(1)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進行，相轉(zhuǎn)移催化劑選自環(huán)狀冠醚類及季銨鹽類；環(huán)狀冠醚類選自：18冠6或15冠5；季銨鹽類選自：芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(2)的酯化反應為與甲醇反應；反應溫度為室溫。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述乙酰化試劑選自乙酰氯、乙酸酐。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：所述乙酰化試劑為乙酰氯。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(3)在有機溶劑存在下進行，將化合物III先溶解于有機溶劑中，再進行乙酰化反應，所述有機溶劑選自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氫呋喃。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(3)在有機溶劑存在下進行，將化合物III先溶解于有機溶劑中，再進行乙酰化反應，所述有機溶劑為二氯甲烷。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(3)在有機堿的存在下進行，所述有機堿選自三乙胺、吡啶或NN-二異丙基乙胺。

15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(4)在不加溶劑或有機溶劑存在下進行，即可以先將化合物IV溶解于有機溶劑，再進行酯酰胺交換反應，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃。

16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于：步驟(4)在不加溶劑或有機溶劑存在下進行，即可以先將化合物IV溶解于有機溶劑，再進行酯酰胺交換反應，所述有機溶劑為二氯甲烷。