[發明專利]一鍋法制備Brexpiprazole

有效

• 申請號: 201510427992.0
• 申請日: 2015-07-21
• 公開（公告）號: CN105061414B
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發明（設計）人: 杜煥達;丁建圣;葉鑫杰;王振宇;陳宇;王萬青;韓璐;劉艷華
• 申請（專利權）人: 杭州新博思生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種用一鍋法來制備Brexpiprazole的方法。7?羥基?2?喹諾酮在醇和堿的存在下與加入的1?溴?4?氯丁烷反應，然后加入1?(苯并[B]噻吩?4?基)哌嗪鹽酸鹽和水進一步反應，最后過濾分離干燥，得到Brexpiprazole。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：1、解決了現有技術中反應不充分，提純困難的問題；2、簡化了操作過程，大大提高了生產效率；3、所用溶劑安全，對環境污染較小。

技術領域

本發明涉及一種Brexpiprazole的制備方法，尤其是一種用一鍋法來制備Brexpiprazole的方法。

技術背景

Brexpiprazole，結構式為 ，化學名為7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。

2014年7月14日，丹麥靈北制藥宣布和日本大冢制藥向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交了brexpiprazole的新藥申請（NDA），2015年7月10日獲FDA批準上市。該藥物可用于重度抑郁癥的輔助治療和精神分裂癥。

Brexpiprazole是一款血清素-多巴胺活性調節劑（SDAM），可作用于多巴胺D2和5-HT2A受體，其在多個單胺系統具有廣泛的活性，對多巴胺 D2受體的部分激動劑活性下降，且對特定5-HT受體（如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）的親和力提高，具有更好的療效和耐受性，可減少患者靜坐不能、不安和/或失眠等不良反應。是一種很有臨床意義的多靶點抗精神疾病藥物，具有良好的應用前景。被認為是繼大冢制藥公司研發的暢銷藥物——阿立哌唑之后的又一重磅品種。

WO2006112464（CN101155804B）提供了其中兩種合成Brexpiprazole的方法。

路線一：

此路線以1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪或其鹽為起始原料，通過與化合物（II）1-溴-4-氯丁烷發生取代反應，柱層析分離得到1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基)哌嗪，所得的1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基)哌嗪再與化合物（I）7-羥基-2-喹諾酮反應，并通過柱層析分離，初步得到目標產物Brexpiprazole。該路線中，步驟一與步驟二需通過柱層析分離的方式提取得到目標產物，操作繁瑣，不適合工業放大。

路線二：

該路線在單一溶劑甲醇中，化合物（I）7-羥基-2-喹諾酮在堿的作用下與化合物（II）1-溴-4-氯丁烷反應，柱層析分離得到化合物（III）7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮；化合物（III）與化合物（IV）1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪反應，通過柱層析初步得到Brexpiprazole（參考專利CN101155804B中第0170-0172段、0355-0357段）。該路線中的兩個步驟都需通過柱層析分離提取所需目標產物，操作繁瑣，不適合工業放大。且化合物（III）的合成中，原料7-羥基-2-喹諾酮無法完全反應。

此外，專利CN103717587A中[0324]段參考例9公開了一種以化合物（I）和化合物（II）為原料，用碳酸鉀作堿在DMF中合成中間體化合物（III）的方法。但DMF是一種高沸點含氮溶劑，一般后處理需用水洗去除，從而帶來污水處理的壓力。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡便，適合于工業化生產的Brexpiprazole的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明具體采用如下技術方案：

一種一鍋法制備如式（V）

所示的化合物Brexpiprazole的方法，其特征在于：將式（I）