[發(fā)明專利]一種硫酸胍生合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510425567.8
• 申請日: 2015-07-20
• 公開（公告）號: CN105061392B
• 公開（公告）日: 2017-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王英利;陳洪;張穎;江正祥;刁文瑞;劉礪;邵冠儒;張峰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D319/20
• 分類號: C07D319/20
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙)41104
• 代理人: 時立新,楊海霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸胍生的合成方法。

背景技術(shù)

硫酸胍生，化學(xué)名為：2-胍甲基-1，4- 苯并二惡烷硫酸鹽，又名胍惡生，是一種強效降血壓藥，作用機理是阻止去甲腎上腺素的正常釋放，減弱血管收縮，用于原發(fā)性高血壓，嚴重及中重度腎性和惡性高血壓，本品為白色結(jié)晶性粉末、無臭，易溶于乙醇，可溶解于水，不溶于氯仿和乙醚。

目前已有報道的硫酸胍生的合成方法主要有：醫(yī)藥工藝匯編470頁收錄的合成方法，或山東醫(yī)藥工業(yè)雜志1995年十四卷第4期第5頁，或CN 102503929報道的工藝等，其合成路線如下所示。

上述的這些合成工藝多存在以下不足：合成步驟多，操作復(fù)雜，收率低，且所用原料1,2-環(huán)氧氯丙烷毒性較大，這些因素均影響產(chǎn)品的市場競爭力，亟待進一步改善。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種新型的硫酸胍生合成方法，該工藝合成步驟簡單、路線短，原料毒性相對較小，而且所得產(chǎn)品的收率和純度高。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種硫酸胍生合成方法，其包括如下步驟：

1）將2-羥甲基-1,4-苯并二惡烷與氯化亞砜在溶劑一存在條件下進行氯化反應(yīng)，獲得2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷；

2）將2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷與胍在堿、溶劑二存在條件下進行縮合得到胍生，然后再與硫酸成鹽得終產(chǎn)品硫酸胍生。

具體的，步驟1）中氯化反應(yīng)選用的溶劑一為氯仿或甲苯；氯化亞砜的添加量為2-羥甲基1,4-苯并二惡烷摩爾量的1.5－3倍；氯化反應(yīng)條件為：回流反應(yīng)2－3h。

具體的，步驟2）中縮合反應(yīng)選用的溶劑二為異丙醇或乙醇，選用的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；胍的添加量為2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷摩爾量的1.1－1.5倍；堿的添加量為2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷摩爾量的1.0－1.3倍；縮合反應(yīng)條件為：回流反應(yīng)6－8h。

較好的，步驟1）中的2-羥甲基-1,4-苯并二惡烷優(yōu)選經(jīng)下述方法獲得：鄰苯二酚在堿、溶劑存在條件下與1,2,3-三氯丙烷回流反應(yīng)3－4h；其中，1,2,3-三氯丙烷的添加量為鄰苯二酚摩爾量的1.05－1.5倍；所述溶劑為水和甲苯，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿用量為鄰苯二酚摩爾量的4－8倍。

溶劑的添加量一般為2－10ml/g原料，此為合成領(lǐng)域的公知常識，故此不再贅述。

本發(fā)明以鄰-苯二酚為原料，先與1,2,3-三氯丙烷縮合得到2-羥甲基-1,4-苯并二惡烷，然后與氯化亞砜氯化生成2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷，最后與胍縮合并與硫酸成鹽得硫酸胍生。具體合成路線如下：

。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明合成方法的有益效果：

本發(fā)明合成步驟簡單、合成路線短，所用原料毒性相對較小，原料利用率高，操作簡單，而且所得產(chǎn)品硫酸胍生的收率（47.3%）和純度高，適合廣泛應(yīng)用，且能帶來較大的經(jīng)濟效益。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步地詳細介紹，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此。

下述各實施例中所用胍可購買普通市售產(chǎn)品，市售產(chǎn)品為胍的硫酸胍或硝酸胍等胍鹽，使用前建議用氫氧鈉鉀、氫氧化鈉等進行中和（除去其中的酸）處理，獲得游離胍，合成效果更佳。

實施例1

一種硫酸胍生合成方法，其包括如下步驟：

1）合成2-羥甲基-1,4- 苯并二惡烷：

反應(yīng)瓶中加入鄰-苯二酚20g（182mmol）、水80g和氫氧化鈉39.6g（990mmol），通氮氣保護，加熱（約70－80℃）攪拌溶清后加入甲苯30ml，攪拌下緩緩滴入1,2,3-三氯丙烷29.5g（200mmol），滴加完畢后升溫回流反應(yīng)3.5小時。反應(yīng)結(jié)束后降溫到15℃以下，分出有機層，水層用甲苯提取2次（20ml*2），合并甲苯層，水洗后減壓蒸除甲苯，殘留物加水50ml，加熱溶解后降溫到15℃以下，析出結(jié)晶，過濾，烘干得固體2-羥甲基-1,4-苯并二惡烷25.0g，收率82%。

2）合成2-氯甲基-1,4-苯并二惡烷：