[發(fā)明專利]固載鈀催化劑在4?苯乙炔基?3?硝基苯甲酸甲酯合成中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510425148.4
• 申請日: 2015-07-13
• 公開（公告）號: CN105126909B
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發(fā)明（設計）人: 張?zhí)锪?/a>;丁波
• 申請（專利權）人: 淮海工學院;連云港海恒生化科技有限公司;張?zhí)锪?/a>
• 主分類號: B01J31/22
• 分類號: B01J31/22;C07C205/57
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種固載鈀催化劑的應用，特別涉及鈀(II)離子印跡聚合物作為固載鈀催化劑在4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯合成中的應用，屬于功能高分子材料領域。

尼達尼布(英文名稱nintedanib)，商品名稱為Ofev，又名BIBF1120，是德國勃林格殷格翰公司創(chuàng)制的一種口服多靶點激酶抑制劑，是目前用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的唯一特效藥物，2014年10月由美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)快速審批、優(yōu)先審批，樹立了孤兒藥的地位，從此結(jié)束了特發(fā)性肺纖維化患者無藥可用的時代。該公司W(wǎng)O2002081445公開了尼達尼布的合成路線：

應用此傳統(tǒng)方法制得尼達尼布，必須先制得2-吲哚酮-6-甲酸甲酯。所以眾多學者和研究機構對于2-吲哚酮-6-甲酸甲酯的合成與工藝優(yōu)化給與了極大關注，主要有：CN102267934、US8304541、US2005324037、CN102531996等。這些已經(jīng)公開的文獻中所列出的起始原料是：間硝基苯甲酸甲酯、4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯或4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，合成步驟都在9步以上，大都因副反應多，或因產(chǎn)物存在異構體現(xiàn)象，尼達尼布的總收率都非常低。所以尼達尼布的合成技術和方法急需改進。

基于此，本發(fā)明人結(jié)合傳統(tǒng)化學合成和現(xiàn)代合成技術，設計研究了如下尼達尼布簡潔合成路線，仍然以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)過苯乙炔化反應、硝基還原反應、異氰酸酯化反應、環(huán)合反應和胺化反應制得尼達尼布。在所述尼達尼布簡潔合成路線中，沒有產(chǎn)物異構體現(xiàn)象，各步驟產(chǎn)物收率高，分離方法簡便，易于工業(yè)化。

專業(yè)人員熟知，4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的苯乙炔化合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯屬于典型的構建C-C鍵反應。實現(xiàn)所述4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的苯乙炔化反應，可以通過苯乙炔鹽與4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的親核取代反應來完成。然而近年來，諸如碘代芳烴作為活潑鹵代芳烴的代表，在PdCl₂和CuI組成的經(jīng)典催化體系作用下，與苯乙炔進行Sonogashira偶聯(lián)反應，能夠高收率獲得芳基苯乙炔產(chǎn)物，所以4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯可作為活潑鹵代芳烴，與苯乙炔進行Sonogashira偶聯(lián)反應，方便制得4-苯乙炔基3-硝基苯甲酸甲酯。但是4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯的穩(wěn)定性差，商品來源稀少，價格高貴。本發(fā)明人實驗發(fā)現(xiàn)可由價格低廉的4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯在CuI催化作用下，在非質(zhì)子極性溶劑中，與碘化鉀或碘化鈉的親核取代反應，易于制得4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯；因此，基于所述親核取代反應和所述Sonogashira偶聯(lián)反應的機理和特點，可將兩步反應同在一鍋內(nèi)完成，采用串聯(lián)反應技術，由4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯制得4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯，所述串聯(lián)反應可由下式表達：

至此，而價格昂貴鈀催化劑的使用效率是進一步降低合成4-苯乙炔基-3-硝基苯甲酸甲酯原料成本的關鍵之一。因此，在所述尼達尼布簡潔合成路線中，提高鈀催化劑的使用效率是本發(fā)明關注的中心內(nèi)容。

專業(yè)人員熟知，早期使用PdCl₂和CuI組成的經(jīng)典催化體系，都要使用各種結(jié)構復雜 的配體來提高催化劑體系的催化活性，反應都需要較高的催化劑量(1-5％)。對于許多配體而言，其化學結(jié)構復雜，制備條件苛刻，容易流失，反應后難以回收再使用。因此研究負載型的鈀催化劑也早已成為關注的焦點。常見負載型鈀催化劑的載體分為無機物和有機物兩種。常見的無機物載體有活性炭、分子篩、天然粘土礦物、金屬氧化物、鋁鎂水滑石等。有機物負載鈀型催化劑的載體屬于較為常見的有機大分子，分為天然聚合物和合成聚合物兩類。

無機物為載體的負載鈀配合物催化劑，屬于鈀“配合物開放式”負載，所述“配合物開放式”指的是Pd(0)或Pd(II)配合物以游離形式沉積于無機物表面。受到有機反應熱效應、攪拌震蕩、催化劑和載體之間的脫附與吸附、溶劑的溶解作用等化學物理過程影響，Pd(0)或Pd(II)配合物都極易脫離載體，Pd(0)或Pd(II)配合物極易流失在溶劑和產(chǎn)物中，或形成鈀簇(也有稱為鈀黑)，造成無機物負載型鈀配合物催化劑的催化活性快速下降。另外人們是否注意到Pd(0)或Pd(II)配合物潛入無機物載體深層內(nèi)部，無法表達其催化活性，可能也是鈀催化劑失活原因之一。