[發明專利]含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應用

在審

• 申請號: 201510416327.1
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN104961743A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 朱海亮;吳遜;殷勇;王子振;沙少
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61K31/4162;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應用。

背景技術

香豆素是具有苯駢吡喃酮母核的一類天然化合物的總稱，在結構上可以看作是順鄰羥基桂皮酸失水而成的內酯。香豆素類化合物廣泛分布于植物界，只有少數來自于動物和微生物，在蕓香科、傘形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等植物中分布更廣，很多中草藥如秦皮、補骨脂、白芷、前胡、獨活、茵陳和蛇床子等都含有香豆素類化合物。研究表明，香豆素類化合物具有明顯的藥理活性，如抗HIV、抗癌、對心血管的影響、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。

AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)是由HIV-1(人類免疫缺陷病毒)所引起的一種免疫和中樞神經系統退化性疾病。經過多年的努力，calanolide和inophyllum等一系列香豆素類化合物先后從天然產物中分離出來，體外實驗表明，天然calanolide和inophyllum香豆素對HIV-1-RT具有高度特異性。Patil等人總結了天然calanolide和inophyllum香豆素及其類似物的構效關系并發現：①二氫吡喃醇環C-10和11兩個甲基的立體化學結構至關重要，當兩者處于二氫吡喃醇環的反式雙直立位時活性最強，具有這種構型的化合物有calanolide?A和B；inophyllumB和P；costatolide和soulattrolide。②12-羥基的構型及取代對活性也有較大影響，具有12β-羥基化合物的活性大于α構型的異構體。③香豆素內酯環開環或吡喃環結構改變的化合物活性幾乎消失。calanolide?A是目前抗AIDS的熱點先導物，美國正在試用于臨床研究，并且有可能成為治療AIDS的新一代非核苷酸類藥物

本發明基于香豆素的抗癌活性，對其引入不同取代基進行修飾，合成出一系列含含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物，并對它們進行抗癌活性測試。

發明內容

本發明涉及含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應用。

本發明的技術方案如下：

一類含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物，其特征是它有如下通式：

其中R為：

一種制備上述的含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物的方法，其特征是它由下列步驟組成：

將4-羥基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的無水N，N-二甲基甲酰胺中，將此反應液冷卻至0℃以下。在0℃以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加畢，將反應液緩慢升溫至室溫條件下攪拌0.5h后，然后升溫至65-70℃攪拌反應6h。用TLC跟蹤監測反應，當反應完畢后，將反應液倒入200g的冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中間體。

將步驟一中所得固體1mmol溶解在10ml乙醇中，加完攪拌使其溶解充分，然后冷卻至15-20℃，將配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在攪拌條件下，保持溫度在15-20℃，緩慢滴加至反應液中。滴加畢，保持溫度不超過25℃，攪拌反應12h。用TLC跟蹤監測反應。將所得固體減壓濃縮，所得固體用乙醇重結晶，即得到中間體2。

取中間體23mmol和α-溴苯乙酮3.6mmol溶解在20ml的丙酮中，攪拌條件下加入三乙胺6mmol，0℃攪拌反應15h，通過TLC檢測反應進度，反應畢，反應液減壓蒸除溶劑，加入水，將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機層合并，并用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸除溶劑。所的固體用乙醇重結晶，得到純的化合物3。

將上一步所得到的化合物31mmol與吡啶3mmol溶解在20ml無水乙醇中，同時加入2mmol的乙醇鈉和鹽酸羥胺2mmol的混合物，加熱攪拌回流15-20h，以TLC檢測反應完全后，冷卻后，將混合物倒入碎冰中，固體通過過濾收集。將固體進行硅膠色譜法進行柱層析或用乙醇重結晶的方法，得到最終產物。

本發明的含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物對腫瘤細胞具有明顯的抑制作用。因此本發明的含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物可以應用于制備抗癌藥物。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。