[發(fā)明專利]含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細(xì)胞中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510416327.1
• 申請(qǐng)日: 2015-07-10
• 公開（公告）號(hào): CN104961743A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;吳遜;殷勇;王子振;沙少
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/052
• 分類號(hào): C07D491/052;A61K31/4162;A61P35/00;A61P35/02
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1.一類含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物，其特征是它具有以下通式：

其中R為：

2.一種權(quán)利要求1中所述的含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物的制法，其特征是它由以下步驟組成：

將4-羥基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的無水N,N-二甲基甲酰胺中，將此反應(yīng)液冷卻至0℃以下。在0℃以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl₃?0.18mmol，待POCl₃加畢，將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫條件下攪拌0.5h后，然后升溫至65-70℃攪拌反應(yīng)6h。用TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入200g的冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中間體。

將步驟一中所得固體1mmol溶解在10ml乙醇中，加完攪拌使其溶解充分，然后冷卻至15-20℃，將配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在攪拌條件下，保持溫度在15-20℃，緩慢滴加至反應(yīng)液中。滴加畢，保持溫度不超過25℃，攪拌反應(yīng)12h。用TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將所得固體減壓濃縮，所得固體用乙醇重結(jié)晶，即得到中間體2。

取中間體2?3mmol和α-溴苯乙酮3.6mmol溶解在20ml的丙酮中，攪拌條件下加入三乙胺6mmol，0℃攪拌反應(yīng)15h，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)畢，反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，加入水，將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機(jī)層合并，并用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸除溶劑。所的固體用乙醇重結(jié)晶，得到純的化合物3。

將上一步所得到的化合物3?1mmol與吡啶3mmol溶解在20ml無水乙醇中，同時(shí)加入2mmol的乙醇鈉和鹽酸羥胺2mmol的混合物，加熱攪拌回流15-20h，以TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻后，將混合物倒入碎冰中，固體通過過濾收集。將固體進(jìn)行硅膠色譜法進(jìn)行柱層析或用乙醇重結(jié)晶的方法，得到最終產(chǎn)物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制法，其步驟4中所述層析，是采用200-300目硅膠柱，洗脫劑為一定比例的無水乙酸乙酯和石油醚。

4.權(quán)利要求1所述的含羰基或肟的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤藥物中的應(yīng)用。