[發明專利]含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應用

在審

• 申請號: 201510416079.0
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN105061440A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: 朱海亮;吳遜;殷勇;王子振;沙少
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應用。

背景技術

香豆素類化合物是廣泛存在于自然界的一類芳香族化合物，分布于許多植物和香料中，包括蕓香科、傘形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物，在動物及微生物代謝產物中也有存在，是一種重要的香味增強劑，廣泛應用于香水、化妝品、去污劑等行業中。根據環上取代基及其位置的不同，香豆素可分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。研究表明，香豆素類化合物具有多種生物學活性，如：抗艾滋病、抗癌、對心血管系統的影響、抗炎、抗凝血等。同時在高劑量應用時也存在一些毒性反應，具有種屬和位點特異性，如遺傳毒性，肝臟毒性等。由于香豆素類化合物具有分子量小，合成簡單，生物利用度高，藥理作用廣泛，毒性小等特點，近年來已經成為許多藥物研發工作的研究重點。

本發明基于香豆素的抗癌活性，對其引入不同取代基的乙酰氨基氮雜環進行修飾，合成出一系列含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物，并對它們進行抗癌活性測試。

發明內容

本發明涉及含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應用。

本發明的技術方案如下：

一類含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物，其特征是它有如下通式：

其中R為：

一種制備上述的含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物的方法，其特征是它由下列步驟組成：

將4-羥基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的無水N，N-二甲基甲酰胺中，將此反應液冷卻至0℃以下。在0℃以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加畢，將反應液緩慢升溫至室溫條件下攪拌0.5h后，然后升溫至65-70℃攪拌反應6h。用TLC跟蹤監測反應，當反應完畢后，將反應液倒入200g的冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中間體。

將步驟一中所得固體1mmol溶解在10ml乙醇中，加完攪拌使其溶解充分，然后冷卻至15-20℃，將配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在攪拌條件下，保持溫度在15-20℃，緩慢滴加至反應液中。滴加畢，保持溫度不超過25℃，攪拌反應12h。用TLC跟蹤監測反應。將所得固體減壓濃縮，所得固體用乙醇重結晶，即得到中間體2。

取溴乙酸2mmol和雜環胺溶解在40ml的二氯甲烷中，攪拌條件下加入HOBt1mmol，EDC·HCl3mmol，升溫至回流溫度攪拌反應6-8h，通過TLC檢測反應進度，反應畢，反應液用水清洗3次，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的產物無需純化，直接用于下一步反應。

將上一步所得到的產物與化合物2各取1mmol溶解在無水乙醇中，同時加入1.2mmol的乙醇鈉，加熱攪拌回流，以TLC檢測反應完全后，減壓蒸除乙醇，將所得的殘余物加入100ml左右的水中，劇烈攪拌10-15min，過濾，所得固體用水洗后，減壓干燥，用乙醇重結晶，即得到最終產物。

本發明的含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物對腫瘤細胞具有明顯的抑制作用。因此本發明的含乙酰氨基氮雜環的香豆素并吡唑類化合物可以應用于制備抗癌藥物。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例一：2-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)色烯并[4，3-c]吡唑-4(2H)-酮(化合物1)的制備

將4-羥基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的無水N，N-二甲基甲酰胺中，將此反應液冷卻至0℃以下。在0℃以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加畢，將反應液緩慢升溫至室溫條件下攪拌0.5h后，然后升溫至65-70℃攪拌反應6h。用TLC跟蹤監測反應，當反應完畢后，將反應液倒入200g的冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中間體。