[發(fā)明專利]含乙酰氨基氮雜環(huán)的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤細胞中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201510416079.0
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN105061440A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱海亮;吳遜;殷勇;王子振;沙少
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00
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1.一類含乙酰氨基氮雜環(huán)的香豆素并吡唑類化合物，其特征是它具有以下通式：

其中R為：

2.一種權(quán)利要求1中所述的含乙酰氨基氮雜環(huán)的香豆素并吡唑類化合物的制法，其特征是它由以下步驟組成：

將4-羥基香豆素0.06mmol溶解在46.2ml的無水N，N-二甲基甲酰胺中，將此反應(yīng)液冷卻至0℃以下。在0℃以下條件下，邊攪拌邊緩慢滴加POCl₃0.18mmol，待POCl₃加畢，將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫條件下攪拌0.5h后，然后升溫至65-70℃攪拌反應(yīng)6h。用TLC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入200g的冰水混合物中并劇烈攪拌，有大量淺黃色固體1析出。將固體抽濾，并用5％的Na₂CO₃水溶液洗滌，將所得固體干燥，即得到中間體。

將步驟一中所得固體1mmol溶解在10ml乙醇中，加完攪拌使其溶解充分，然后冷卻至15-20℃，將配置好的溶液(85％的水合肼2mmol+三乙胺4mmol+60％乙醇10ml)在攪拌條件下，保持溫度在15-20℃，緩慢滴加至反應(yīng)液中。滴加畢，保持溫度不超過25℃，攪拌反應(yīng)12h。用TLC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)。將所得固體減壓濃縮，所得固體用乙醇重結(jié)晶，即得到中間體2。

取溴乙酸2mmol和雜環(huán)胺溶解在40ml的二氯甲烷中，攪拌條件下加入HOBt1mmol，EDC·HCl3mmol，升溫至回流溫度攪拌反應(yīng)6-8h，通過TLC檢測反應(yīng)進度，反應(yīng)畢，反應(yīng)液用水清洗3次，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到的產(chǎn)物無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

將上一步所得到的產(chǎn)物與化合物2各取1mmol溶解在無水乙醇中，同時加入1.2mmol的乙醇鈉，加熱攪拌回流，以TLC檢測反應(yīng)完全后，減壓蒸除乙醇，將所得的殘余物加入100ml左右的水中，劇烈攪拌10-15min，過濾，所得固體用水洗后，減壓干燥，用乙醇重結(jié)晶，即得到最終產(chǎn)物。

3.權(quán)利要求1所述的含乙酰氨基氮雜環(huán)的香豆素并吡唑類化合物及其制備與在抑制腫瘤藥物中的應(yīng)用。