[發明專利]一類含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的制備方法及在抗癌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510416077.1
• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN104961683A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 朱海亮;嚴曉強;晏天龍;王忠長
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D231/06
• 分類號: C07D231/06;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一類含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，其具有如式X所示的結構，

其中，所述R₁選自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂選自H、CH₃、Cl、Br；R₃選自H、Cl。

2.一種制備含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的方法，其特征在于，所述含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物具有如式X所示的結構，

其中，所述R₁選自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂選自H、CH₃、Cl、Br；R₃選自H、Cl。

其合成過程，有如下通式：

所述方法包括如下步驟：

(其中，所述R₁選自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂選自H、CH₃、Cl、Br；R₃選自H、Cl。)

步驟1：在0±5℃攪拌作用下，將結構如式I所示的化合物溶于無水甲醇中，并滴加SOCl₂，轉移至20±10℃攪拌作用下反應，制得結構如式II所示的化合物；

步驟2：在20±10℃攪拌作用下，依次向反應容器中加入結構如式III所示的化合物、如式IV所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加NaOH水溶液，制得結構如式V所示的化合物；

步驟3：在攪拌作用下，依次向反應容器中加入結構如式II所示的化合物、如式V所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流反應后提取得到結構如式VI示的目標化合物；

步驟4：在攪拌作用下，依次向反應容器中加入結構如式VI所示的化合物和1∶1的甲醇、KOH水混合液，逐滴滴加四氫呋喃至溶解，回流反應后提取得到結構如式VII示的目標化合物；

步驟5：在0±5℃攪拌作用下，依次向反應容器中加入結構如式VII所示的化合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌嗪、1-羥基苯并三唑(HOBT)、無水二氯甲烷和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)，攪拌回流，提取得到結構如式VIII示的目標化合物。

3.如權利要求2所述的制備含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的方法，其特征在于，所述步驟1進一步為：

在0±5℃攪拌作用下，將結構如式I所示的化合物溶于圓底燒瓶內的無水甲醇中，并逐滴滴加SOCl₂，10±5min后，轉移至20±10℃繼續攪拌6±3h，過濾，干燥，將得到的固體粗產物溶于無水乙醇重結晶得到結構如式II所示的化合物。

4.如權利要求2所述的制備含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的方法，其特征在于，所述步驟2進一步為：

在20±10℃攪拌作用下，依次向圓底燒瓶中加入結構如式III所示的化合物、如式IV所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加5～50％NaOH水溶液，反應4±2h后，過濾，得到的固體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產物溶于無水乙醇重結晶得到結構如式V所示的化合物。

5.如權利要求2所述的制備含萘環骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的方法，其特征在于，所述步驟3進一步為：

在攪拌作用下，依次向反應容器中加入結構如式II所示的化合物、如式V所示的化合物和無水乙醇，逐滴滴加冰醋酸，回流，TLC跟蹤反應，反應6±2h后，冷卻，過濾，得到的固體依次用蒸餾水、冷乙醇、蒸餾水洗滌，干燥，將得到的固體粗產物溶于無水乙醇重結晶得到結構如式VI所示的目標化合物。