[發(fā)明專利]一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的制備方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用

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• 申請日: 2015-07-10
• 公開（公告）號: CN104961683A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱海亮;嚴(yán)曉強(qiáng);晏天龍;王忠長
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C07D231/06
• 分類號: C07D231/06;A61K31/496;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，是一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的制備方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

萘環(huán)骨架在各類國際期刊上的報道非常之多，可以說是化合物結(jié)構(gòu)修飾領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。除了具有優(yōu)秀的抗菌活性，而且也具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制逐漸被深入研究，萘環(huán)化合物逐漸更廣泛地被應(yīng)用于抗腫瘤先導(dǎo)化合物的開發(fā)中。

吡唑是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環(huán)的安替吡啉被發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛消炎及退熱作用以來，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環(huán)上取代基的多方位變換的性質(zhì)而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，許多新型吡唑類醫(yī)藥相繼商品化，對吡唑類化合物的深入研究已成為當(dāng)今藥物設(shè)計合成研究的熱點(diǎn)之一。

二氫吡唑是極為重要的含氮的五元雜環(huán)化合物，它具有很多優(yōu)異的生物活性，比如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結(jié)核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結(jié)構(gòu)性存在亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導(dǎo)。除此之外，由于二氫吡唑多是手性的，可以導(dǎo)致環(huán)上的取代及分子的構(gòu)象具有更大的多變性，因而，具有更好的生物活性潛質(zhì)！二氫吡唑類化合物在有機(jī)合成和其他領(lǐng)域中的應(yīng)用越來越廣泛，且手性二氫吡唑類化合物具有諸多生物及藥理性能，促進(jìn)了藥物的巨大發(fā)展，為以后的藥物開發(fā)研究提供了很大的研究空間，發(fā)展前景非常廣闊，因此構(gòu)建具有二氫吡唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)體系具有重要的意義，是近幾年被關(guān)注的熱點(diǎn)。

哌嗪，又稱六氫吡嗪，是分子中含2個氮原子的六元雜環(huán)，其生成焓高、熱穩(wěn)定性好，是富氮雜環(huán)化合物的理想結(jié)構(gòu)單元，為很多藥物的重要組成部分。哌嗪化合物與傳統(tǒng)的有機(jī)藥物相比，具有更好的氮平衡對稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中引入哌嗪環(huán)，作為藥物的增效基團(tuán)，可以改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高藥物的生物活性。

哌嗪類化合物廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、合成樹脂、印染工業(yè)、表面活性劑、防腐劑等領(lǐng)域，具有很高的經(jīng)濟(jì)價值。哌嗪類藥物大多具有作用起效快、副反應(yīng)小、毒性低、無成癮性等特點(diǎn)，因而受到科研界的廣泛關(guān)注。但是，這類藥物大多水溶性較差，限制了它作為口服藥和注射藥劑的臨床應(yīng)用。

基于此，本發(fā)明將萘環(huán)和二氫吡唑構(gòu)筑于同一分子中，同時，引入哌嗪基團(tuán)，設(shè)計合成了一系列一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：

1.提供一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。

2.提供上述衍生物的制備方法。

3.提供一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)方案：一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物，其具有如式X所示的結(jié)構(gòu)，

其中，所述R₁選自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂選自H、CH₃、Cl、Br；R₃選自H、Cl。

一類含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的合成過程，它有如下通式：

在式I～式V中，所述R₁選自H、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、F、Cl、Br；R₂選自H、CH₃、Cl、Br；R₃選自H、Cl。

上述的含萘環(huán)骨架的二氫吡唑哌嗪衍生物的合成包括下列步驟：

步驟1：在0±5℃攪拌作用下，將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物溶于無水甲醇中，并滴加SOCl₂，轉(zhuǎn)移至20±10℃攪拌作用下反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物；各物質(zhì)的摩爾比為I∶SOCl₃＝1∶2～5，反應(yīng)時間為6±3h；進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾比為1∶4，優(yōu)選的溫度分別為0℃、20℃，優(yōu)選的反應(yīng)時間6h；