[發明專利]一種用于治療軟骨疾病的脂質體遞送系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201510414350.7
• 申請日: 2015-07-15
• 公開（公告）號: CN105078889B
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 魏壘;衛小春;王少偉;張戈;孫曉娟
• 申請（專利權）人: 魏壘;衛小春;王少偉;張戈;孫曉娟
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K48/00;A61K31/713;A61P19/04
• 代理公司: 太原晉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 王瑞玲

本發明屬醫藥技術領域，為解決目前缺乏有效安全的軟骨siRNA遞送系統，限制RNAi在治療軟骨疾病中的應用，提供一種軟骨siRNA脂質體遞送系統及其制備方法。包括脂質體、脂質體修飾物和小核酸藥物，脂質體為磷脂酰膽堿、膽固醇、Dlin?KC2?DMA；脂質體修飾物為聚乙二醇脂質共軛物，小核酸藥物為Ihh siRNA。本發明修飾了脂質體納米為基礎的軟骨RNA干擾遞送系統，形成的復合物帶有正電荷，安全、體積小能分布到全層軟骨組織中。載體實驗證實，能將siRNA遞送入軟骨細胞，成功敲除軟骨細胞內的相應基因，突破了軟骨組織中基因敲除的瓶頸；可作為一個靶向基因來治療PTOA。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種用于治療軟骨疾病的脂質體遞送系統及其制備方法。

背景技術

印度刺猬蛋白（Indian Hedgehog, Ihh）與創傷性骨關節炎（Post-traumaticosteoarthritis, PTOA）相關，在膝關節前交叉韌帶（Anterior Cruciate Ligament, ACL）損傷的早期階段Ihh表達增高，而ACL損傷后最終將發展成為PTOA。在動物實驗中，運用條件性基因敲除小鼠敲除成年小鼠關節軟骨中的Ihh基因能夠減緩ACL損傷導致PTOA的發生降低。因此，敲除Ihh基因可以作為一個靶向基因來治療PTOA。然而，目前的Ihh基因敲除技術無法運用轉基因小鼠以外的其他動物及人體PTOA的治療，并且化學的Ihh抑制劑能夠產生嚴重的毒副作用，包括：前腦無裂畸形、唇腭裂、肢體發育障礙等。因此，目前非常有必要找到一種安全有效的方法敲除關節軟骨內Ihh基因來治療PTOA。

關節軟骨表層非常致密，由軟骨細胞和細胞外基質組成，而后者主要由II膠原和被其包繞的蛋白多糖組成。一些臨床I-III期的實驗研究證實通過RNA干擾的方式沉默特定的基因能夠對人體疾病起到有效的治療作用（Pignatello R, Sarpietro MG, CastelliF. Synthesis and biological evaluation of a new polymeric conjugate andnanocarrier with osteotropic properties. J Funct Biomater March 2012; 3(1):79-99. Zhang G, Guo B, Wu H, Tang T, Zhang BT, Zheng L, He Y, Yang Z, Pan X,Chow H, To K, Li Y, Li D, Wang X, Wang Y, Lee K, Hou Z, Dong N, Li G, LeungK, Hung L, He F, Zhang L, Qin L. A delivery system targeting bone formationsurface to facilitate RNAi-based anabolic therapy. Nat Med 2012; 18(2):307-14）。然而，鑒于關節軟骨的組織結構特點，其表面又帶有大量負電荷，單獨的siRNA不能進入軟骨細胞內，目前尚缺乏有效并且安全的軟骨siRNA遞送系統，限制了RNAi在治療軟骨疾病中的應用。