[發(fā)明專利]含有三氟異丙基取代的紫杉醇衍生物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510411962.0
• 申請(qǐng)日: 2015-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN106699699A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷曉光;張秀國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京康辰藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

本發(fā)明涉及含有三氟異丙基取代的新的紫杉醇衍生物，該紫杉醇衍生物具有式Ⅰ所示的化合物及其異構(gòu)體、對(duì)應(yīng)體或藥學(xué)上可接受可藥用的鹽式中其中R代表氫原子，或C1?C4直鏈或支鏈烷基，或C2?C4直鏈或支鏈?；１景l(fā)明還提供了該類紫杉醇衍生物的制備方法及其用于制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有三氟異丙基取代的新的紫杉醇衍生物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

自1993年美國(guó)FDA批準(zhǔn)紫杉醇用于治療卵巢癌以來(lái)，至今紫杉醇及其衍生物廣泛用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌藥物中，紫杉醇類藥物是治療作用最廣，毒性最低，療效最高的一類抗癌藥物。

目前，在世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的紫杉醇類藥物有3個(gè)，它們是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他賽。

紫杉醇是天然產(chǎn)物，水溶性差，需要使用吐溫80或同類物聚氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，而助溶劑可產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如頭疼，血管擴(kuò)張，血壓下降、胸悶、支氣管痙攣，關(guān)節(jié)疼痛等過(guò)敏反應(yīng)癥狀。

為了減少和避免使用有毒性的溶劑如聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，從而明顯提高治療水平。研究水溶性好，療效高的新結(jié)構(gòu)紫杉醇衍生物是國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)研究方向。

多烯紫杉醇是將紫杉醇C13位側(cè)鏈上N上的苯甲?；鶕Q成叔丁氧羰基，C10位乙酰氧基變成羥基的人工修飾產(chǎn)物，它比紫杉醇有更高的抗癌活性和生物有效性，臨床上尤其在對(duì)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌的治療顯示更為優(yōu)越的療效。但是多烯紫杉醇在臨床應(yīng)用中存在一些問題，多烯紫杉醇的水溶性比紫杉醇提高5倍，但仍然需要使用聚氧乙烯蓖麻油類物質(zhì)作為助溶劑，病人仍需使用抗過(guò)敏措施，并仍有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，沒有從根本上解決過(guò)敏的問題。

此外，也有CN200510027537.8(公開號(hào)為CN1709882A)將多烯紫杉醇中的叔丁基酯變?yōu)楹蟹尤〈氖宥』サ膱?bào)道，如下式中的化合物A單氟代叔丁氧羰基-多烯紫杉醇、化合物B三氟代叔丁氧羰基-多烯紫杉醇，可以提高其水溶性。但是，抗腫瘤活性降低，失去了使用價(jià)值。

另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，含有其它支鏈烷基取代的，如：異丙基酯的紫杉醇衍生物(如下式中所示的化合物C，異丙氧羰基-多烯紫杉醇)被報(bào)道過(guò)(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)。但是，遺憾的是，其水溶性和活性沒有比多烯紫杉醇有提高。

因此，需要進(jìn)一步對(duì)紫杉醇進(jìn)行研究，以便提供一種既能夠提高水溶性，又可以提高抗腫瘤活性的新一代紫杉醇衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新的紫杉醇衍生物。

本發(fā)明的第一目的是提供了具有以下式Ⅰ所示的化合物及其異構(gòu)體、對(duì)應(yīng)體或藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R代表氫原子，或C₁-C₄直鏈或支鏈烷基，或C₂-C₄直鏈或支鏈酰基。

優(yōu)選地，所述R為氫原子、甲基、乙?；虮交?。

所述異構(gòu)體為R或S構(gòu)型；

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物及其異構(gòu)體包括以下結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的第二目的是上述的化合物及其異構(gòu)體、對(duì)應(yīng)體的制備方法，該方法包括以下步驟：

在堿性條件下，式Ⅱ化合物與具有R-或S-構(gòu)型的氯甲酸三氟異丙酯(式Ⅲ化合物)，進(jìn)行反應(yīng)：

上述方法中：