[發(fā)明專利]N?丁基?9H?嘧啶并[4,5?b]吲哚?2?甲酰胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510411929.8
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN105037374B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設計）人: 李相軍;徐國興;閆夢彤;任立群
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P13/12;A61P3/10
• 代理公司: 合肥順超知識產權代理事務所(特殊普通合伙)34120
• 代理人: 鄭志強

技術領域

本發(fā)明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺類化合物的制備方法。

背景技術

嘧啶并吲哚衍生物是一類人工合成的尾加壓素II(UII)抑制劑。有研究表明，UII與心血管疾病、腎病及糖尿病的病理過程及發(fā)病機制密切相關。9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚(PI)對腫瘤細胞存在抑制增殖的作用。以PI為母環(huán)，在2位，4位，9位作不同取代基，其系列嘧啶并吲哚類衍生物對細胞增殖作用的影響也不同。

對于下列通式表示的化合物：

式中：

R₁代表氫原子或芐基；

R₂代表氫原子或CONHCH₂CH₂CH₃；

R₃代表氫原子或NHCH₂CH₂CH₂CH₃；

PI1401：R₁＝H,R₂＝CCONHCH₂CH₂CH₃,R₃＝H；

PI1402：R₁＝芐基,R₂＝CONHCH₂CH₂CH₃,R₃＝H；

PI1403：R₁＝H,R₂＝H,R₃＝NNHCH₂CH₂CH₂CH₃；

PI1404：R₁＝H,R₂＝H,R₃＝NHCH₂COOH。

根據(jù)目前研究結果，PI-1401、PI-1403、PI-1404對正常生長的人血管平滑肌細胞(VSMC)有抑制作用，PI-1402則對VSMC有促進作用。PI-1401在母環(huán)2位酰胺取代，對細胞仍有抑制增殖的作用，判斷2-酰胺有抑制細胞增殖的作用；PI-1402與PI-1401在2-取代基完全相同，在9位添加芐基取代，對細胞有促增殖作用，判斷9-芐基有促進細胞增殖的作用；PI-1403,PI-1404均為母環(huán)4位取代，判斷4-氨基有抑制細胞增殖的作用；同時，PI-1403對細胞的抑制作用隨著濃度的增大而增大，判斷其抑制增殖作用有劑量依賴性；而PI-1404則隨著化合物濃度增大，抑制作用先增大后降低，最大抑制濃度為10-7mol/L，判斷低濃度-COOH取代有抑制細胞增殖作用，高濃度-COOH取代存在保護細胞作用。

根據(jù)目前研究結果，PI-1401有明確的拮抗UII作用，其具有抗心肌纖維化，抗動脈粥樣硬化，抗腎間質纖維化，降低血糖，保護糖尿病腎臟的作用。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種簡單有效的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制備方法。

為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術方案予以實現(xiàn)：

一種N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制備方法，其制備步驟如下：

(1)、2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪與2-氨基吲哚反應得到中間體Ⅰ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，純化中間體Ⅰ；

(2)、中間體Ⅰ用濃HCl溶解并加熱至回流，冷卻至室溫，抽濾得到中間體Ⅱ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-羧酸；(3)、中間體Ⅱ用THF(四氫呋喃)溶解，加入EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽及HOBt(1-羥基苯并三唑)，再加三乙胺和正丁胺，反應結束后純化，即可。

優(yōu)選地，所述的N-丁基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-甲酰胺的制備方法，其制備步驟如下：