[發明專利]苯并異惡唑類11β-HSD1抑制劑、制備方法及其用途

在審

• 申請號: 201510411750.2
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN104961702A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D261/20
• 分類號: C07D261/20;A61K31/42;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2型糖尿病治療的藥物領域。具體地講，本發明涉及對2型糖尿病具有治療作用的一類含苯并異惡唑結構的11β-HSD1抑制劑、其制備方法以及在醫藥上的用途。

背景技術

糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6％-7％的人口。預計到2025年，患病人數會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖(血糖)濃度增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致諸多糖尿病并發癥，包括腎病，神經病，視網膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治療和預防糖尿病及其并發癥的關鍵。

11-β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)是幾年來確認的對血糖控制和改善其他糖尿病相關的癥狀的有效靶點。研究已經確定，糖皮質激素活性不僅通過分泌皮質醇控制而且于組織水平通過活性皮質醇和非活性可的松的細胞內互交控制，這種互交通過經11-β-羥基類固醇脫氫酶，即11β-HSD1(它激活可的松)和11β-HSD-2(它滅活皮質醇)完成(Sandeep?TC&Walker?BR,Trends?Endocrinol&Metab.,2001,12,446-453)。這種機理對于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸(一種抑制11β-HSD1和-2的抗漬殤藥)治療，這種治療導致胰島素敏感度提高，說明11β-HSD1可通過降低活性糖皮質激素的組織水平有效調控胰島素作用(Walker?BR?et?al.J.Clin.Endocrinol.Metab.,1995,80,3155-3159)。

許多具有胰島素抗性但沒有發展為2型糖尿病的患者還有發展稱為綜合癥X或代謝綜合癥的癥狀的風險。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白(HDL)和高的極低密度脂蛋白(VLDL)。這些患者，無論是否發展為明顯的糖尿病，均有增加的發展上述心血管并發癥的風險。11β-HSD1抑制劑除了對2型糖尿病具有治療作用萬，對脂質病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病和相關病癥所需的認知增強、高血壓、眼內壓增加、促進傷口愈合和代謝性綜合癥等均有一定的治療和預防作用。

本發明公開了一類含苯并異惡唑結構的11β-HSD1抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病及其相關疾病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的11β-HSD1抑制劑。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，R選自H，C₁-C₃的烷基，C₃-C₈的環烷基。

優選通式I的化合物具有以下結構，

本發明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II和化合物III在堿存在下先反應生成化合物IV，后者在AlCl₃催化下重排生成化合物V；化合物V與羥胺反應生成化合物VI；化合物VI先用n-BuLi在低溫下處理，生成相應的芳基鋰，后者再在BF₃·Et₂O催化下與(R)-氯代環氧丙烷反應生成產物VII；化合物VII在堿存在下與化合物VIII反應，得到化合物I；R的定義如前所述。

本發明所述通式I化合物具有11β-HSD1抑制作用，可作為有效成分用于制備2型糖尿病治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。

本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。