[發明專利]一種Filgotinib的合成方法

有效

• 申請號: 201510411644.4
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN104987333B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 莫國寧
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙)32113
• 代理人: 朱偉軍

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種Filgotinib的合成方法。

背景技術

Filgotinib即為JAK1抑制劑Filgotinib(代號GLPG0634)，其化學名為N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]環丙烷甲酰胺，其化學結構式為：

Filgotinib是一種治療風濕性關節炎的口服JAK1抑制劑，是比利時的生物醫藥公司Galapagos發明的在研新藥，目前已完成關鍵臨床II期研究治療試驗，成功達到了研究人員期望的實驗目標，療效優異。此外，一些研究也表明Filgotinib對其他的自身炎癥疾病如克勞恩氏病也有良好的治療作用。

美國專利US20100331319公開的一種制備Filgotinib的合成路線：分別以6-溴-2-氨基吡啶為起始原料，通過縮合、環合和酰胺化得到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶母核中間體，再通過兩次縮合，得到Filgotinib，工藝路線如下所示：

由于整個合成路線步驟較多，并且中間體產物和最終產品含雜質和副產物較多，因而純化需要使用大量溶劑，操作繁瑣，收率較低，成本較高，不利于產業化生產推廣，因此有必要探索工藝流程短、操作簡單、成本低廉而藉以適合工業化生產的Filgotinib的合成方法。

發明內容

本發明的任務在于提供一種Filgotinib的合成方法，該方法工藝路線合理、操作簡單、試劑易得和總收率高而得以滿足工業化放大生產要求并能體現優異的綠色環保效果。

本發明的任務是這樣來完成的，一種Filgotinib的合成方法，包括以下步驟：

A)制備6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6-氯-2-氨基吡啶在縮合反應用的溶劑中與二碳酸二叔丁酯進行縮合反應，得到6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶，再將6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由堿、季銨鹽相轉移催化劑、水解反應用的溶劑和水構成的體系中進行水解反應，得到6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶；

B)制備2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯：將由步驟A)得到的6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應，得到2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯；

C)制備中間體(I)：將由步驟B)得到的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯與[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯-4-硼酸頻哪醇酯在溶劑、水、催化劑、磷酸鉀和無機物組成的體系中進行縮合反應，得到叔丁酯衍生物，再將該叔丁酯衍生物用三氟乙酸處理，進行脫保護，得到中間體(I)；

D)制備中間體(II)：將由步驟C)得到的中間體(I)與乙氧羰基異硫氰酸酯在溶劑中進行異硫氰酸酯反應，得到中間體(II)；

E)制備中間體(III)：將由步驟D)得到的中間體(II)與羥胺鹽酸鹽在縛酸劑堿和溶劑的體系中進行關環反應，得到中間體(III)；

F)制備Filgotinib：將由步驟E)得到的中間體(III)與環丙甲酰氯在縛酸劑堿和溶劑的體系中進行酰胺化反應，得到Filgotinib。

在本發明的一個具體的實施例中，步驟A)中所述的縮合反應用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環或乙腈；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫；所述的季銨鹽相轉移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨；所述的水解反應用的溶劑為1,4-二氧六環、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、庚烷、正辛烷或N,N-二甲基甲酰胺。

在本發明的另一個具體的實施例中，步驟A)中所述的縮合反應的溫度為10～80℃，反應時間為0.5～8小時；所述的水解反應的溫度為90～120℃，反應時間為4～8小時。