[發明專利]一種Filgotinib的合成方法

有效

• 申請號: 201510411644.4
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN104987333B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 莫國寧
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙)32113
• 代理人: 朱偉軍

1.一種Filgotinib的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

A)制備6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶：先由6-氯-2-氨基吡啶在縮合反應用的溶劑中與二碳酸二叔丁酯進行縮合反應，得到6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶，再將6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶投入到由堿、季銨鹽相轉移催化劑、水解反應用的溶劑和水構成的體系中進行水解反應，得到6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶；

B)制備2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯：將由步驟A)得到的6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶與三氟甲基磺酸酐在縛酸劑堿體系中進行三氟甲磺酸酯化反應，得到2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯；

C)制備中間體(I)：將由步驟B)得到的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯與[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯-4-硼酸頻哪醇酯在溶劑、水、催化劑、磷酸鉀和無機物組成的體系中進行縮合反應，得到叔丁酯衍生物，再將該叔丁酯衍生物用三氟乙酸處理，進行脫保護，得到中間體(I)；

D)制備中間體(II)：將由步驟C)得到的中間體(I)與乙氧羰基異硫氰酸酯在溶劑中進行異硫氰酸酯反應，得到中間體(II)；

E)制備中間體(III)：將由步驟D)得到的中間體(II)與羥胺鹽酸鹽在縛酸劑堿和溶劑的體系中進行關環反應，得到中間體(III)；

F)制備Filgotinib：將由步驟E)得到的中間體(III)與環丙甲酰氯在縛酸劑堿和溶劑的體系中進行酰胺化反應，得到Filgotinib。

2.根據權利要求1所述的一種Filgotinib的合成方法，其特征在于步驟A)中所述的縮合反應用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環或乙腈；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫；所述的季銨鹽相轉移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨；所述的水解反應用的溶劑為1,4-二氧六環、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、庚烷、正辛烷或N,N-二甲基甲酰胺。

3.根據權利要求1所述的一種Filgotinib的合成方法，其特征在于步驟A)中所述的縮合反應的溫度為10～80℃，反應時間為0.5～8小時；所述的水解反應的溫度為90～120℃，反應時間為4～8小時。

4.根據權利要求1所述的一種Filgotinib的合成方法，其特征在于步驟A)中所述的6-氯-2-氨基吡啶、縮合反應用的溶劑和二碳酸二叔丁酯三者的摩爾比為1.0∶5.0～30.0∶1.2～1.5，所述的6-氯-2-叔丁氧羰基氨基吡啶、堿、季銨鹽相轉移催化劑、水解反應用的溶劑和水五者的摩爾比為1.0∶1.0～1.2∶0.01～0.10∶5.0～50.0∶20.0～50.0；所述的堿為質量百分比濃度為4.2～33.4％的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或氫氧化銫溶液。

5.根據權利要求1所述的一種Filgotinib的合成方法，其特征在于步驟B)中所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或N-甲基嗎啉；所述的三氟甲磺酸酯化反應的溫度為-10～10℃，反應時間為0.5～3小時；所述的6-羥基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶、三氟甲基磺酸酐、縛酸劑堿三者的摩爾比為1.0∶1.2～1.5∶1.5～2.5。

6.根據權利要求1所述的一種Filgotinib的合成方法，其特征在于步驟C)中所述的溶劑為1，4-二氧六環、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、庚烷、正丁烷或N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化劑為二(三苯基膦)二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀、氯化鈀；所述的無機物為氯化鋰、氯化鉀或碘化鉀；所述的縮合反應的溫度為100～130℃，反應時間為15～30小時。

7.根據權利要求1所述的一種Filgotinib的合成方法，其特征在于步驟C)中所述的2-叔丁氧羰基氨基-6-吡啶基三氟甲磺酸酯、[(1,1-二氧代-4-硫代嗎啉基)甲基]苯-4-硼酸頻哪醇酯、溶劑、水、催化劑、磷酸鉀、無機物、三氟乙酸八者的摩爾比為1.0∶1.0～1.2∶5.0～15.0∶2.0～5.0∶0.001～0.01∶0.5～1.0∶0.5～1.0∶1.0～1.5。