[發明專利]力學敏感的miR-138-5p作為藥物靶點在骨骼肌肉系統疾病中應用

在審

• 申請號: 201510411148.9
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN105169411A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發明（設計）人: 騫愛榮;陳志浩;亞瑟·阿爾法特;印崇;胡麗芳;趙帆;李迪杰;張琰;李潤芝;蘇佩紅;馬小莉;仇伍霞
• 申請（專利權）人: 西北工業大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7088;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 西北工業大學專利中心 61204
• 代理人: 王鮮凱

技術領域

本發明屬于分子生物學及醫學領域，特別是涉及一種力學敏感的miR-138-5p作為藥物靶點在骨骼肌肉系統疾病中應用。

背景技術

MicroRNA(miRNAs)是一組進化保守的單鏈RNA分子，其鏈長較短(約22個核苷酸)，它能夠通過與靶基因3’非翻譯區結合從而抑制靶基因的翻譯或降解靶基因。到目前為止，在人類細胞中，已鑒定出了1424種microRNA，并且每一種microRNA都對大量靶基因具有調節作用，人類大約50％的蛋白編碼基因是由microRNA調控的。MicroRNA參與復雜的生物學過程，如早期發育、細胞增殖、細胞凋亡、細胞死亡、脂肪代謝等，調控眾多的靶基因器官，在生物體內分布廣泛。成骨細胞作為骨形成細胞在骨形成和發育過程中起到了重要的作用。新近研究表明miRNAs通過調控成骨分化相關基因表達在骨形成中起關鍵作用。

文獻1“B.Zuo,J.F.Zhu,J.Li,C.D.Wang,X.Y.Zhao,G.Q.Cai,Z.Li,J.P.Peng,P.Wang,C.Shen,Y.Huang,J.k.Xu,X.L.Zhang,X.D.Chen,microRNA-103afunctionsasamechanosensitivemicroRNAtoinhibitboneformationthroughtargetingRunx2,JournalofBoneandMineralResearch.30(2015)330-345.”報道了miR-103a作為一個對機械力敏感的microRNA，通過調節Runx2調節成骨細胞的分化以及骨形成。

miR-138作為一種microRNA，可通過精密調控其靶基因表達，參與細胞增殖、細胞凋亡、細胞分化等生物學過程。miR-138家族包括miR-138，miR-138-1，miR-138-2，miR-138-5p與miR-138-3p等，miR-138-5p、miR-138-3p依據其來源于pre-miR-138的5’端臂或3’端臂而得名。近來研究發現，miR-138通過調節成骨相關信號通路，在成骨細胞分化與骨形成中起關鍵作用。有數據庫證明miR-138和微管微絲交聯因子1(microtubuleactincrosslinkingfactor1，MACF1)有靶向作用，MACF1是一種新的細胞骨架交聯分子，通過介導Axin蛋白復合物從胞漿向胞膜的轉運，參與Wnt/β-catenin信號轉導。調節微絲、微管骨架動力學，在力學響應、細胞信號轉導、細胞遷移等中均發揮重要作用。

文獻2“T.Eskildsen,H.Taipaleenmaki,J.Stenvang,B.M.Abdallah,N.Ditzel,A.Y.Nossent,M.Bak,S.Kauppinen,M.Kassem,MicroRNA-138regulatesosteogenicdifferentiationofhumanstromal(mesenchymal)stemcellsinvivo.ProcNatlAcadSciUSA.108(2011)6139-6144.”報道miR-138的表達隨著人骨髓間充質干細胞分化而上調；利用miR-138的反義核苷酸antagomir-138體外轉染人骨髓間充質干細胞，然后將細胞種植在羥基磷灰石材料制成的骨架上，再移植到NOD/SCID免疫缺陷小鼠中，發現antagomir-138處理后，骨基質增加。進一步研究發現miR-138通過靶向FAK參與FAK-ERK1/2信號通路。

上述方法證明了存在多種miRNAs對力學刺激比較敏感，且參與骨形成過程。但是目前為止還沒有關于miR-138在去負荷這一力學刺激條件下對成骨細胞分化和骨形成的作用的報道。

發明內容