[發明專利]增強ALK?TKI療效、延緩其耐藥的復合物及其制劑

有效

• 申請號: 201510410323.2
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN105030777B
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 何勇;李力
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學第三附屬醫院
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/4545;A61K9/24;A61P35/00;A61K31/357
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務所(特殊普通合伙)11419
• 代理人: 王玉松

技術領域

本發明屬于醫藥用途領域，特別涉及增強ALK-TKI療效、延緩其耐藥的復合物及其制劑。

背景技術

肺癌是目前人類因癌癥死亡的主要原因，近年來其發病率和死亡率不斷上升。非小細胞肺癌(Non SmaLL CeLL Lung Cancer，NSCLC)占到了所有肺癌病例的80％-85％。目前NSCLC的個體化治療備受關注。研究表明，棘皮動物微管相關蛋白4/間變淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4/ALK)在NSCLC的發生發展過程中起著非常重要的作用,EML4/ALK融合基因陽性的患者占所有NSCLC患者的3％-7％。對于EML4/ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者，2013年上市的肺癌分子靶向藥物間變淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lymphoma kinase/tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)即克唑替尼，展現出了顯著的治療效果，一線治療與化療相比PFS從7個月提高到10個月，它可以顯著延長該類患者的生存期，使部分晚期NSCLC患者的治療獲得了新的希望。AKK-TKI為代表的靶向藥物對NSCLC患者的客觀有效率達60％，無進展生存達8-10月，總生存顯著延長。盡管EML4/ALK融合基因陽性的患者獲益顯著，但是這些患者往往在1-2年內出現對AKK-TKI的耐藥，使得AKK-TKI的療效降低。目前臨床上尚未出現有效的，能夠增強ALK-TKI療效、延緩其耐藥的藥物。因此，發現有效的增強ALK-TKI療效、延緩其耐藥的藥物具有非常重要的科學意義和臨床價值。

水飛薊賓(siLybin)是從植物水飛薊(SiLybumMarianimL.S.L)果實中提取的有效成分，臨床上主要用于治療急慢性肝炎、肝硬變、脂肪肝、酒精引起的肝損傷、代謝中毒性肝損傷、膽結石和脾臟病等。現有技術對水飛薊賓有許多研究，包括其用于治療肺癌等用途的報道，但是對于其復合物的研究卻較少；CN103933039公開了一種水飛薊賓和索拉菲尼的藥物組合物，其用于治療原發性肝癌、肺癌和乳腺癌。但是現有技術還未見有關于水飛薊賓或其鹽與克唑替尼等ALK-TKI的復合物及其用于備增強ALK-TKI療效、延緩其耐藥的報道。

發明內容

本發明提供了一種增強ALK-TKI療效、延緩其耐藥的復合物及其制劑。

本發明提供一種增強ALK-TKI療效、延緩其耐藥的復合物，該復合物包括重量份數為12.5-50份的ALK-TKI和重量份數為7-70份的水飛薊賓或其鹽。

本發明所述的ALK-TKI優選克唑替尼或色瑞替尼，進一步優選ALK-TKI為克唑替尼。

克唑替尼對非小細胞肺癌的治療有效率可達到60％，但是在服用克唑替尼1-2年后，也會出現耐藥性使得克唑替尼的療效降低。但是目前還未發現有任何藥物可克服克唑替尼的耐藥性，本發明經過大量的實驗得出，水飛薊賓或其鹽與克唑替尼組成復合物后，可有效地逆轉克唑替尼的耐藥性，從而使得克唑替尼的療效增強。

進一步改進的方案中，水飛薊賓的鹽優選水飛薊賓葡甲胺、水飛薊賓精氨酸或水飛薊賓組氨酸。更進一步的優選，所述鹽選自水飛薊賓葡甲胺。

本發明所述的復合物中，克唑替尼的重量份數為17份，水飛薊賓的重量份數為35份。當克唑替尼和水飛薊賓的重量份數比為17:35時，對克唑替尼的增強效果最好，并且延緩其耐藥的效果也最優。

本發明另一方面提供了由復合物和輔料制成的口服制劑，優選為片劑。該片劑為由片芯和包裹片芯的速釋層組成的雙層片劑，所述片芯為由水飛薊賓或其鹽與賦形劑制成的微囊；所述速釋層由ALK-TKI和輔料制成。

上述片劑中，賦形劑選自膽甾醇棕櫚酸酯、丙烯乙二醇、硬脂酸乳酸鈉；輔料選自單硬脂酸鈣、麥芽糊精、單葵酰基丙三醇和微粉硅膠；該雙層片劑各成分的重量份數為：

片芯：