[發(fā)明專利]一種25?羥基膽固醇醋酸酯?7?對甲苯磺酰腙的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510410317.7
• 申請日: 2015-07-14
• 公開（公告）號: CN105131071B
• 公開（公告）日: 2017-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王子強;金燦;蘇為科;劉建剛;錢國平;方楚;王慶華
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江花園生物高科股份有限公司;浙江工業(yè)大學(xué);杭州下沙生物科技有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 杭州千克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司33246
• 代理人: 趙芳,單燕君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法。

背景技術(shù)

25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙是合成25-羥基-7-脫氫膽固醇的原料，25-羥基-7-脫氫膽固醇經(jīng)過紫外光照射可合成25-羥基維生素D₃。25-羥基維生素D₃又名骨化二醇，是維生素D₃在人體內(nèi)肝臟的活性代謝產(chǎn)物，具有很強的生理活性，可在醫(yī)藥和飼料中使用，亦可作為原料制備骨化三醇1α,25-雙羥基維生素D₃。

現(xiàn)有技術(shù)中，25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙一般以7-酮基-25-乙酰氧基膽固醇醋酸酯為原料，在酸催化下與對甲苯磺酰肼反應(yīng)制備而來。具體反應(yīng)式如下（European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39, 1067-1071）：

在上述制備方法中，7-酮基-25-乙酰氧基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼在無水甲醇中，用濃鹽酸催化反應(yīng)24小時以上才能以較好的收率制得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法缺點是反應(yīng)時間長，而且濃鹽酸的使用對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。

無有機溶劑的機械化學(xué)反應(yīng)技術(shù)為近年來發(fā)展的一門新技術(shù)，可解決傳統(tǒng)化學(xué)合成方法如有機溶劑用量大、反應(yīng)時間長、收率低、后處理麻煩等諸多問題。因此，開發(fā)一種高效、無有機溶劑、環(huán)保且易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙合成方法，具有較高的經(jīng)濟和社會效益。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法存在反應(yīng)時間長、收率低、對生產(chǎn)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重的問題，提供一種操作簡便且高效，并且不使用有機溶劑、環(huán)保節(jié)能的25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法。

為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明具體采用以下技術(shù)方案：

一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：（1）將25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼在機械研磨條件下進(jìn)行反應(yīng)；（2）步驟（1）反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶得到25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙。

25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的結(jié)構(gòu)式如下：

；

25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯的英文名稱為25-hydroxy-7-oxocholesterol-diactate或25-hydroxy-7-oxocholesterol-acetate，其結(jié)構(gòu)式如下：

。

作為優(yōu)選，25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼的摩爾比為1:1-5。

作為優(yōu)選，25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼的摩爾比為1:1-1.5。

作為優(yōu)選，機械研磨反應(yīng)時間為0.1-4h。機械研磨反應(yīng)采用球磨。

作為優(yōu)選，機械研磨反應(yīng)溫度為30-50℃。

作為優(yōu)選，所述重結(jié)晶所采用的溶劑為醇類、酮類或烷烴類溶劑的一種或兩種以上的混合溶劑。

作為優(yōu)選，所述重結(jié)晶所采用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、環(huán)己烷溶劑中的一種或兩種以上的混合溶劑。

作為優(yōu)選，所述方法按照如下步驟進(jìn)行：將25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯和對甲苯磺酰肼按照摩爾比為1：1-5加入到球磨罐中球磨反應(yīng)0.1-4h，反應(yīng)完畢后經(jīng)重結(jié)晶得到白色固體即為25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有益效果是：

1）無需使用酸催化劑；

2）機械研磨反應(yīng)過程無需使用有機溶劑，從而大幅度減少了制備過程中有機溶劑的使用；

3）操作簡便，收率高，三廢少，后處理簡單，產(chǎn)品易分離純化。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步描述說明。

實施例1：

在室溫下，將5.0 g（10 mmol）25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯、1.86 g（10 mmol）對甲苯磺酰肼加入到球磨罐中，球磨反應(yīng)0.2小時，反應(yīng)完畢后用25mL無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙6.42g，收率96%。

經(jīng)檢測，產(chǎn)物的具體特性如下：