[發(fā)明專(zhuān)利]一種制備脂肪二酸衍生物的方法及其應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510372328.0
• 申請(qǐng)日: 2015-06-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105001140A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張偉;曹春來(lái);肖擁軍;祝捷;周翠;林影
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D207/46
• 分類(lèi)號(hào): C07D207/46;C07K14/62
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;蘇運(yùn)貞

1.一種制備脂肪二酸衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將如式A所示的長(zhǎng)鏈脂肪二酸和二氯亞砜反應(yīng)，得到如式B所示的帶有兩個(gè)氯基團(tuán)的酰氯；接著將酰氯與叔丁醇反應(yīng)，得到如式C所示的帶有一個(gè)氯基團(tuán)的酯；接著用羥基取代氯基團(tuán)，得到如式D所示的長(zhǎng)鏈脂肪二酸一叔丁酯；其中，下述反應(yīng)方程式中的m為6～

(2)將長(zhǎng)鏈脂肪二酸一叔丁酯和N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到如式E所示的長(zhǎng)鏈脂肪二酸琥珀酰亞胺基叔丁基酯；

(3)將長(zhǎng)鏈脂肪二酸琥珀酰亞胺基叔丁基酯與L-谷氨酸-1-叔丁酯反應(yīng)，得到如式F所示的叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu-OtBu；

(4)將叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu-OtBu與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到如式G所示的叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu；

(5)將叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu中的叔丁基去除，得到如式H所示的長(zhǎng)鏈脂肪二酸衍生物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備脂肪二酸衍生物的方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的二氯亞砜的用量按其與所述的長(zhǎng)鏈脂肪二酸的摩爾比為6～23.6：1計(jì)算；

步驟(1)中所述的叔丁醇的用量按叔丁醇與長(zhǎng)鏈脂肪二酸摩爾比為0.6～1.5：1計(jì)算；

步驟(2)中所述的N-羥基琥珀酰亞胺的用量按其與所述的長(zhǎng)鏈脂肪二酸一叔丁酯摩爾比為1～1.2：1計(jì)算；

步驟(3)中所述的L-谷氨酸-1-叔丁酯的用量按其與所述的長(zhǎng)鏈脂肪二酸琥珀酰亞胺基叔丁基酯摩爾比為1～1.5：1計(jì)算；

步驟(4)中所述的N-羥基琥珀酰亞胺的用量按其與所述的叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu-OtBu摩爾比為1～1.2：1計(jì)算。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備脂肪二酸衍生物的方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的叔丁醇的用量按叔丁醇與長(zhǎng)鏈脂肪二酸摩爾比為1～1.2：1計(jì)算；

步驟(2)中所述的N-羥基琥珀酰亞胺的用量按其與所述的長(zhǎng)鏈脂肪二酸一叔丁酯摩爾比為1.05：1計(jì)算；

步驟(3)中所述的L-谷氨酸-1-叔丁酯的用量按其與所述的長(zhǎng)鏈脂肪二酸琥珀酰亞胺基叔丁基酯摩爾比為1～1.2：1計(jì)算；

步驟(4)中所述的N-羥基琥珀酰亞胺的用量按其與所述的叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu-OtBu摩爾比為1.1：1計(jì)算。

4.據(jù)權(quán)利要求1述的制備脂肪二酸衍生物的方法，其特征在于：步驟(1)中所述的用羥基取代氯基團(tuán)是通過(guò)將所述的帶有一個(gè)氯基團(tuán)的酯與溶劑A水混合溶劑中的水反應(yīng)；溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和四氫呋喃中一種或至少兩種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備脂肪二酸衍生物的方法，其特征在于：步驟(5)中所述的將叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu中的叔丁基去除是通過(guò)將所述的叔丁基長(zhǎng)鏈脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu與三氟乙酸反應(yīng)。