[發(fā)明專利]一種水飛薊賓醚類衍生物及其合成方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510368586.1
• 申請日: 2015-06-29
• 公開（公告）號: CN105037337B
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙榆霞;何如;吳飛鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04
• 代理公司: 北京正理專利代理有限公司11257
• 代理人: 張文祎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域。更具體地，涉及一種水飛薊賓醚類衍生物及其合成方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

水飛薊素是菊科草本植物水飛薊的果實或種子中分離得到的黃酮木脂素類化合物，主要包括水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭。在水飛薊素中，水飛薊賓含量及活性最高。天然的水飛薊賓是由等量的兩種立體異構(gòu)體水飛薊賓A(2R，3R，10R，11R)和水飛薊賓B(2R，3R，10S，11S)所組成的混合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

水飛薊素通常被用于保護肝臟，在國內(nèi)外已有商品出售，商品名為利加隆，用于治療急性、慢性肝炎、初期肝硬化、脂肪肝和中毒性肝損傷。在各種毒性肝損害模型中，水飛薊素能中和由四氯化碳、半乳糖胺、醇類及其他肝毒素造成的肝損傷。其作用機制主要是抗肝纖維化、保護肝細胞、促進肝細胞修復(fù)與再生、抗脂質(zhì)過氧化、保護肝細胞膜，其中抗脂質(zhì)過氧化是水飛薊素保肝的重要機制之一。水飛薊賓具有廣泛的生物活性，包括清除自由基、預(yù)防和治療心血管疾病、抑制前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌等。

盡管臨床實驗已證明水飛薊賓具有確切的療效和低毒性，但是由于水飛薊賓幾乎不溶于水，導(dǎo)致其生物利用度低，藥效不能充分發(fā)揮，而且原藥浪費嚴重。通常通過對水飛薊賓進行結(jié)構(gòu)改造制備成各種衍生物來增加其在水中的溶解度，目前，文獻報道中有通過烴基與C-3、C-5、C-7、C-20或C-23上的羥基進行醚化反應(yīng)制成醚類衍生物[參見(a)P.M.Hajdúch,R.A.Svobodová,J.Psotová,D.Walterová,P.Sedmera and V.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,3793-3810；(b)R.P.Sedmera,M.Z.Drahota,P.Marhol,D.Walterováand V.Free Radical Biol.Med.,2009,46,745-758]，通過醋酸、二偏琥珀酸、沒食子酸、氨基酸等與C-3、C-5、C-7、C-20或C-23上的羥基進行酯化反應(yīng)制成酯類衍生物[參見(a)D.Monti,R.P.Marhol,D.Biedermann,K.Purchartová,M.Fedrigo,S.Riva and V.J.Nat.Prod.,2010,73,613-691；(b)H.P.Koch,J.Tscherny and G.Zinsberger,Arch,Pharm.,1983,316,385-394；(c)J.P.Dai,L.Q.Wu,R.Li,X.F.Zhao,Q.Y.Wan,X.X.Chen,W.A.Li,G.F.Wang and K.S.Li,Antimicrob.Agents Chemother.,2009,17,6380-6389]，通過半乳糖等與C-23上的羥基進行糖苷化反應(yīng)制成糖苷類衍生物[參見V.J.Kubisch,P.Sedmera,P.Halada,V.A.Jegorov,L.Cvak,R.Gebhardt,J.Ulrichová and V.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,2467–2474]，通過醋酸鉀、I₂或碳酸氫鈉等將水飛薊賓氧化成2,3-脫氫水飛薊賓衍生物等，均可以有效的提高其水溶性或生物利用度，增強其保肝護肝作用。

醚化反應(yīng)主要在C-7和C-20進行，只有少數(shù)水飛薊賓醚類衍生物在C-7或C-3、C-7和C-20進行。由于水飛薊賓對熱和堿不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生一系列副反應(yīng)，影響產(chǎn)品純度和質(zhì)量，因此改進合成工藝、優(yōu)化反應(yīng)條件是必然的選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的在于提供一種水飛薊賓醚類衍生物。本發(fā)明公開的水飛薊賓醚類衍生物，將聚乙二醇(PEG)寡聚物通過成醚反應(yīng)連接到水飛薊賓的C-7或C-7和C-20或C-3、C-7和C-20上，得到水飛薊賓醚類化合物，其在水中的溶解度大幅度提高，并且保持了較高的脂水分配比。

本發(fā)明的第二個目的在于提供一種水飛薊賓醚類衍生物的合成方法。反應(yīng)體系主要包括以乙腈為主的有機溶劑、水飛薊賓、帶有聚乙二醇(PEG)基團的對甲苯磺酸脂、堿性催化劑四部分。反應(yīng)過程中攪拌，并保持一定溫度。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去不溶物，減壓旋蒸除去有機溶劑，用色譜柱進行分離提純。該合成工藝條件溫和、具有操作簡單、產(chǎn)品產(chǎn)率高的特點，能有效改善水飛薊賓醚類衍生物的水溶性。并且通過控制反應(yīng)條件，可以控制不同產(chǎn)物的產(chǎn)率，得到以水飛薊賓單醚、雙醚或三醚為主的產(chǎn)物。

本發(fā)明的第三個目的在于提供一種水飛薊賓醚類衍生物的應(yīng)用。