[發明專利]銀杏內酯K衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201510367161.9
• 申請日: 2015-06-29
• 公開（公告）號: CN104892628B
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發明（設計）人: 李大雄;柯鴻;樊小波;孫毅
• 申請（專利權）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/365;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/00;A61P7/02;A61P3/06;A61P9/06;A61P25/28;A61P13/12;A61P3/00;A61P3/10;A6
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

本發明公開了式Ⅰ所示的銀杏內酯K衍生物及其制備方法和用途。本發明通過對銀杏內酯K進行結構修飾，得到了水溶性更好、活性更高的銀杏內酯K衍生物，可用于心腦血管疾病的防治。同時，本發明的銀杏內酯K衍生物制備工藝簡便，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一類新的銀杏內酯K衍生物，具體涉及銀杏內酯K衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

銀杏內酯類化合物是銀杏葉中主要的活性成分，經證實它們具有廣泛的的藥理作用和藥學價值。目前已經發現的銀杏內酯類化合物包括銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、白果內酯、銀杏內酯J、銀杏內酯M、銀杏內酯L、銀杏內酯K等。

其中，銀杏內酯K經樓鳳昌等人通過制備液相等手段獲得了微量樣品并經核磁和紅外手段進行結構表征以來，受到廣泛關注。文獻“中國藥學雜志.2011,46(13):993-997”、“中國現代應用藥學.2011,28(10):877-880”等相續報道了銀杏內酯K不僅是一種強血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，還能能改善腦缺血再灌注造成的小鼠神經細胞的損傷，減少組織壞死。可見銀杏內酯K對腦缺血具有明顯的保護功能，有著良好的藥用前景。銀杏內酯K(GK)結構如下：

由于銀杏內酯K是一種六環籠狀結構的二萜化合物，結構剛性較強，難溶于水，生物利用度差，導致藥效的充分發揮受到一定限制，影響臨床藥用效果。

因此，有必要對銀杏內酯K進行進一步的結構修飾，以期發現水溶性更好、活性更高的銀杏內酯K衍生物，用于心腦血管疾病的防治。

發明內容

為解決上述問題，本發明通過將銀杏內酯K的10-位羥基轉化為帶有氨基的醚類結構，提供了一種水溶性更好、活性更高的銀杏內酯K衍生物。

本發明提供了通式Ⅰ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，A為一個含1-8個碳原子的連接骨架，B表示氨基或氮雜環；所述含1-8個碳原子的連接骨架是指主鏈和支鏈一共具有1-8個碳原子的連接骨架；所述氨基既包括-NH₂，還包括各類取代的氨基和環氨基，如一烷基氨基、二烷基氨基。

進一步優選地，所述B具有下述通式B1或B2:

其中，R₁和R₂分別獨立地選自氫或C1-C8的烴基；n選自2-6。

進一步優選地，所述R₁和R₂分別獨立地選自氫、甲基或乙基。

進一步優選地，所述A表示非支鏈的、飽和或不飽和且具有1-8個碳原子的鏈烴基。

進一步優選地，所述A表示-CH₂CH₂-。

進一步優選地，所述化合物選自如下化合物之一：

進一步優選地，所述藥學上可接受的鹽選自有機鹽或無機鹽，有機鹽選自甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽或水楊酸鹽；無機鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或乙酸鹽。

本發明還提供了一種制備所述化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，它是以銀杏內酯K(GK)和鹵代化合物(Ⅱ)制備得到式Ⅰ化合物，反應過程如下：

其中，A和B具有前述的含義，X表示鹵原子。