[發明專利]右旋糖酐納米藥物載體及其制備方法與抗腫瘤藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201510366568.X
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN105148279B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 謝妮;朱婷;萬麗麗;齊素文
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/704;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司44224
• 代理人: 何平

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種右旋糖酐納米藥物載體及其制備方法與抗腫瘤藥物及其制備方法。

背景技術

目前，癌癥已經成為威脅人類生命和健康的首要敵人。傳統的抗癌藥物，如阿霉素等，由于其缺乏特異性的腫瘤靶點，不能特異性分布于正常細胞與腫瘤細胞，不僅療效差，而且阿霉素藥物劑量相關的副作用明顯。

在正常生理條件下，人體不同部位的pH不同，在病理狀況下，pH變化尤為明顯，利用這種變化可設計pH響應的釋藥系統以提高藥物的靶向性，從而提高療效，減少副作用。

發明內容

基于此，有必要提供一種右旋糖酐納米藥物載體，用于建立pH響應的釋藥系統，以提高療效，減少副作用。

一種右旋糖酐納米藥物載體，包括羧基化的右旋糖酐納米粒子，所述羧基化的右旋糖酐納米粒子的粒徑為20～100納米。

一種右旋糖酐納米藥物載體的制備方法，包括如下步驟：

在保護氣體氛圍中，將右旋糖酐溶于溶劑中，制備得到第一溶液；

在保護氣體氛圍中，將硝酸鈰銨溶于硝酸中，制備得到第二溶液；

在保護氣體氛圍中，將所述第二溶液注入所述第一溶液中，并于20～30℃下反應5～10分鐘，加入丙烯酸，再于20～30℃下反應20～30分鐘，加入N,N-亞甲基雙丙烯酰胺，然后于20～30℃下繼續反應4～6小時，分離純化，得到所述右旋糖酐納米藥物載體，所述右旋糖酐納米藥物載體包括羧基化的右旋糖酐納米粒子，所述羧基化的右旋糖酐納米藥物粒子的粒徑為20～100納米。

在其中一個實施例中，所述分離純化的方法為：將反應液的pH調至中性，然后將反應液裝入透析袋中，在去離子水中透析72小時，冷凍干燥，得到所述右旋糖酐納米藥物載體。

一種抗腫瘤藥物，包括阿霉素和肉桂醛中的一種及如權利要求1所述的右旋糖酐納米藥物載體，所述阿霉素和肉桂醛中的一種通過腙鍵連接于所述右旋糖酐納米藥物載體上。

一種抗腫瘤藥物，包括阿霉素和肉桂醛中的一種、EGFR抗體及上述右旋糖酐納米藥物載體，所述EGFR抗體與所述右旋糖酐納米藥物載體相連，所述阿霉素和肉桂醛中的一種通過腙鍵連接于所述右旋糖酐納米藥物載體上。

在其中一個實施例中，所述阿霉素和肉桂醛中的一種的質量百分比為23％。

一種抗腫瘤藥物的制備方法，包括如下步驟：

混合EGFR抗體和上述右旋糖酐納米藥物載體，并加入碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺得到第一混合液，將所述第一混合液的pH值調節為4.5～5，于室溫下反應2～4小時，分離純化得到中間產物；

將所述中間產物溶于溶劑中得到含有中間產物的溶液，將所述含有中間產物的溶液滴加入聯氨溶液中，并加入碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺得到第二混合液，將所述第二混合液于室溫反應20～25小時，分離純化得到氨基修飾的中間產物；

將所述氨基修飾的中間產物溶于溶劑中，加入阿霉素和肉桂醛中的一種，在35～40℃下振蕩48～72小時，分離純化后得到所述抗腫瘤藥物。

在其中一個實施例中，所述EGFR抗體和所述右旋糖酐納米藥物載體的摩爾比為20～30:1。

在其中一個實施例中，所述并加入碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺得到第一混合液的步驟中，所述碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為5～10:1。

在其中一個實施例中，所述并加入碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺得到第二混合液的步驟中，所述碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為5～10:1。

粒徑為20～100納米的羧基化右旋糖酐納米粒子具有良好的生物包容性及降解性，可以用于負載藥物作用于人體，并且由于羧基化的右旋糖酐本身的結構特點，可以通過腙鍵負載藥物，腙鍵對pH敏感，在特定的pH環境下斷裂而靶向釋放藥物。因此，上述右旋糖酐納米藥物載體可以用于建立pH響應的釋藥系統，以提高療效，減少副作用。

附圖說明

圖1為一實施方式的右旋糖酐納米藥物載體的制備方法的流程圖；

圖2為一實施方式的上述抗腫瘤藥物的制備方法的流程圖；

圖3為圖2所示的抗腫瘤藥物的制備方法的合成示意圖；

圖4為實施例1所制備的右旋糖酐納米藥物載體的TEM圖；

圖5為實施例5的EGFR-Dextran-DOX抗腫瘤藥物的DOX在不同pH條件下的釋放曲線；

圖6(a)～圖6(c)為實施例5的EGFR-Dextran-DOX抗腫瘤藥物的共焦掃描顯微鏡熒光顯色圖；