[發(fā)明專利]一種沃替西汀的制備方法及其中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510363588.1
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN105315184B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張福利;沈創(chuàng);倪國偉;徐上虎;趙傳猛;潘林玉
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07C323/37
• 分類號: C07C323/37;C07C319/20;C07D295/096;C07C323/62;C07C319/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所31283
• 代理人: 朱水平,余化鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種沃替西汀的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)

沃替西汀是由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)聯(lián)合開發(fā)的一種抗抑郁藥，商品名為Brintellix，于2013年9月30日獲FDA批準(zhǔn)上市，臨床用于重度抑郁癥(MDD)和廣泛性焦慮癥成人患者的治療，其主要活性成分的分子結(jié)構(gòu)是1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，結(jié)構(gòu)式如下所示：

該化合物最初的制備方法(WO2003/029232A1)是用樹脂保護(hù)的哌嗪和鄰二氯苯的二茂鐵絡(luò)合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，隨后與2,4-二甲基苯硫酚進(jìn)行親核取代，再經(jīng)可見光光照解絡(luò)合、樹脂斷裂得粗品，最后用LC-MS和離子交換樹脂進(jìn)行制備純化，總收率僅為4％，操作繁瑣且使用了二茂鐵等危險(xiǎn)有毒試劑。

隨后的改進(jìn)方法(WO2007/144005A1；J.Med.Chem,2011,54(9),3206-3221)為金屬鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，在金屬鈀催化劑的作用下分別構(gòu)筑C-S鍵和C-N鍵，這些方法均需使用昂貴的鈀催化劑以及膦配體，而且金屬的殘留問題處理不當(dāng)將嚴(yán)重影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。

針對以上幾種方法均不適宜進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的問題，Zupancic(WO2014161976A1)和岑均達(dá)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014,45(4)，301-303)在2014年相繼報(bào)道，以2,4-二甲基苯硫酚與2-氯硝基苯(或2-氟硝基苯)為原料，先經(jīng)過取代反應(yīng)得到2-(2,4-二甲基苯硫酚)硝基苯，再還原得到2-(2,4-二甲基苯硫酚)苯胺，隨后與二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽環(huán)合生成沃替西汀。但在硝基的還原步驟中，Zupancic使用鐵/醋酸體系，岑均達(dá)使用的是氫氣/鈀碳體系，前者后處理繁瑣，后者安全隱患較大。此外，起始原料2-氯硝基苯(或2-氟硝基苯)和2,4-二甲基苯硫酚價(jià)格較高。

另外，synthesis,2010,21,3602～3608.記載了上述反應(yīng)，其使用了銅催化劑和配體，條件較為苛刻，收率僅為57％。

因此，本領(lǐng)域亟需一種成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、收率高、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的沃替西汀的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的沃替西汀的制備方法成本高、反應(yīng)條件苛刻、操作繁瑣、危險(xiǎn)、污染環(huán)境、收率低等缺陷而提供了一種沃替西汀的制備方法及其中間體，本發(fā)明的制備方法成本低、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、收率高、適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種化合物V的制備方法，其包括下述步驟：將化合物IV進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)，制得化合物V即可；

所述的霍夫曼降解反應(yīng)的條件可為本領(lǐng)域霍夫曼降解反應(yīng)常規(guī)的條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下述條件：在水中，在堿和次鹵酸鹽的存在下，將化合物IV進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)，制得化合物V即可。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，所述的水與所述的化合物IV的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，較佳地為3L/mol～4L/mol，例如3.5L/mol。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的堿，較佳地為無機(jī)堿，更佳地為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種，最佳地為氫氧化鈉和碳酸鈉組成的摩爾比為1.2的堿。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，所述的堿與所述的化合物IV的摩爾比可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，較佳地為15～25，最佳地為16～22。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，所述的次鹵酸鹽可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的次鹵酸鹽，較佳地為次溴酸鹽或次氯酸鹽，更佳地為次溴酸鈉、次溴酸鉀、次氯酸鈉和次氯酸鉀中的一種或多種，最佳地為次氯酸鈉。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，所述的次鹵酸鹽與所述的化合物IV的摩爾比可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，較佳地為1.5～3.0，更佳地為1.8～2.5。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，較佳地，所述的次氯酸鈉、部分所述的水和部分所述的氫氧化鈉以安替福民的形式加入反應(yīng)體系；所述的安替福民的參數(shù)較佳地為：每100ml含有5.68g活性氯、7.8g氫氧化鈉和32g碳酸鈉。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，較佳地，部分所述的水和部分所述的氫氧化鈉以氫氧化鈉水溶液的形式加入反應(yīng)體系。

在所述的霍夫曼降解反應(yīng)中，所述的降解反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為25℃～100℃，更佳地為80℃～100℃。