[發明專利]一種沃替西汀的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201510363588.1
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN105315184B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 張福利;沈創;倪國偉;徐上虎;趙傳猛;潘林玉
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C323/37
• 分類號: C07C323/37;C07C319/20;C07D295/096;C07C323/62;C07C319/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 朱水平,余化鵬

1.一種化合物V的制備方法，其包括下述步驟：將化合物IV進行霍夫曼降解反應，制得化合物V即可；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的霍夫曼降解反應的條件為：在水中，在堿和次鹵酸鹽的存在下，將化合物IV進行霍夫曼降解反應，制得化合物V即可。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的水與所述的化合物IV的體積摩爾比為3L/mol～4L/mol；

和/或，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種；

和/或，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的堿與所述的化合物IV的摩爾比為15～25；

和/或，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的次鹵酸鹽為次溴酸鈉、次溴酸鉀、次氯酸鈉和次氯酸鉀中的一種或多種；

和/或，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的次鹵酸鹽與所述的化合物IV的摩爾比為1.5～3.0；

和/或，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的降解反應的溫度為25℃～100℃；

和/或，在所述的霍夫曼降解反應中，所述的降解反應的時間為2h～6h。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括下述步驟：在C₂～C₆的醇類溶劑中，在堿的存在下，將化合物III進行水解反應，得到所述的化合物IV即可；

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，在所述的水解反應中，所述的C₂～C₆的醇類溶劑為異丙醇或叔丁醇；

和/或，所述的水解反應中不含水；

和/或，在所述的水解反應中，所述的醇類溶劑與所述的化合物III的體積摩爾比為0.5L/mol～1.5L/mol；

和/或，在所述的水解反應中，所述的堿為叔丁醇鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；

和/或，在所述的水解反應中，所述的堿與所述的化合物III的摩爾比為2.0～5.0；

和/或，在所述的水解反應中，所述的反應的溫度為50℃～120℃；

和/或，在所述的水解反應中，所述的反應的時間至少為1h。

6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的水解反應完成后，化合物IV不經分離，再進行所述的霍夫曼降解反應。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，“所述的水解反應完成后，化合物IV不經分離，再進行所述的霍夫曼降解反應”為“所述的水解反應完成后，除去水解反應的反應液中的C₂～C₆的醇類溶劑得到剩余物；將所述的剩余物進行所述的霍夫曼降解反應”。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，“所述的水解反應完成后，除去水解反應的反應液中的C₂～C₆的醇類溶劑得到剩余物；將所述的剩余物進行所述的霍夫曼降解反應”為“所述的水解反應完成后，除去水解反應的反應液中的C₂～C₆的醇類溶劑得到剩余物；在水中，在堿和次鹵酸鹽的存在下，將所述的剩余物進行所述的霍夫曼降解反應”。

9.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，還包括下述步驟：在有機溶劑中，在堿的存在下，將化合物I和化合物II進行取代反應，得到所述的化合物III即可；所述的有機溶劑為醇類溶劑和/或極性非質子溶劑；

其中，LG為芳香親核取代反應的離去基團，R¹為氫或金屬離子。