[發明專利]曲司氯銨組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201510363089.2
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN104887646A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 譚劍平;尹秀菊
• 申請（專利權）人: 舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司;北京舒泰神新藥研究有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/20;A61K31/46;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/26;A61P13/10
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技術領域

本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法，尤其是涉及一種曲司氯銨組合物及其制備方法。

背景技術

膀胱過度活動癥(overactive?bladder，OAB)是排尿功能障礙常見的臨床表現之一，國際尿控協會(international?continence?society，ICS)將其定義為逼尿肌無意識收縮，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀，表現為尿頻、尿急、夜尿，伴有或不伴急迫性尿失禁等癥狀。2007年，由中華醫學會泌尿外科學分會頒布的《膀胱過度活動癥診斷治療指南》將OAB定義為：“一種以尿急為特征的癥候群,常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴急迫性尿失禁”。

抗膽堿類藥物是目前臨床治療OAB的一線藥物，其通過選擇性作用膀胱，阻滯介導逼尿肌收縮的M受體，阻斷乙酰膽堿與M受體結合，抑制逼尿肌不自主收縮，改善膀胱功能。曲司氯銨是一種抗膽堿類藥物，區別于其他幾種抗膽堿類藥物，曲司氯銨為季銨鹽類，具有很低的油水分配系數，很難通過細胞膜，中樞神經系統通透性較低，很難通過血腦屏障，因而與OAB治療相關的不良反應相對較少。但由于OAB治療的療程較長，臨床上使用產生的不良反應仍然是導致患者停止治療的主要原因，因此降低曲司氯銨的不良反應成為OAB藥物治療中亟待解決的問題。

目前，國內上市的為德國馬博士大藥廠進口的曲司氯銨片(商品名為順睦利)，規格為20mg，每天兩次。根據臨床試驗數據統計，不良反應主要為眼干、便秘、反胃及中樞神經系統毒性等副作用，發生率較高，其中眼干和便秘的發生率分別為20.1％和9.6％，主要是由于其進入人體后的突釋現象造成血藥濃度急劇增高所導致的。另外，由于曲司氯銨的主要吸收部位在小腸，該藥物在胃內迅速釋放，在小腸部位的停留時間短，生物利用度較低，只有10％左右，會給腎臟帶來很大負擔，同時會增加與腎臟排泄藥物配伍的風險，且增加了用藥成本。在制備工藝方面，順睦利采用傳統濕法制粒，包括制軟材、制粒及干燥等工藝，工藝復雜。

綜上，亟需一種能減少突釋引起的眼干、便秘、反胃及中樞神經系統毒性等不良反應，生物利用度高且制備簡便的曲司氯銨組合物。

發明內容

本發明的目的是克服現有產品存在的問題設計開發了一種曲司氯銨組合物，其通過合理配比稀釋劑和粘合劑使得所述組合物經口服后在胃內迅速分散并形成部分漂浮，相對緩慢地釋放藥物，一方面可維持平穩的血藥濃度，減少不良反應發生率，提高用藥安全性；另一方面，延長藥物在胃腸道的停留時間，增加生物利用度，提高治療效果，節約成本。同時本發明還提供了一種曲司氯銨組合物的制備工藝，采用流化床一步制粒工藝，一步完成制粒，節省時間提高效率，大大降低了生產成本。

本發明的目的在于提供一種新型的曲司氯銨組合物。

本發明的另一個目的在于提供所述的曲司氯銨組合物的制備方法。

為了實現上述目的本發明提供了一種曲司氯銨組合物，其中，所述組合物包括活性成分、稀釋劑、粘合劑和抗粘劑，按重量份計，所述活性成分為2～10份，所述稀釋劑為80～200份，所述粘合劑為1～20份，所述抗粘劑為1～5份。

優選地，按重量份計所述曲司氯銨為3～8份。更優選地，所述曲司氯銨為3～5份。最優選地，所述曲司氯銨為5份。

優選地，按重量份計所述稀釋劑為100～160份。

優選地，所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖中的至少一種。

優選地，所述稀釋劑為微晶纖維素和乳糖，其重量份比為1：1～1：2。更優選地，微晶纖維素和乳糖的重量份比為1：1.1～1：1.5。最優選地，微晶纖維素和乳糖的重量份比為1：1.1。

優選地，按重量份計所述粘合劑為1～10份。更優選地，按重量份計所述粘合劑為1～5份。進一步優選地，按重量份計所述粘合劑為1～2份。最優選地，按重量份計所述粘合劑為2份。

優選地，所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、蟲膠中的至少一種。更優選地，所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉。

優選地，按重量份計所述抗粘劑為1～2份。更優選地，按重量份計所述抗粘劑為1份。

優選地，所述抗粘劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉中的至少一種。更優選地，所述抗粘劑為硬脂酸鎂。

優選地，所述組合物按重量份計，所述活性成分為3～8份，所述稀釋劑為100～160份，所述粘合劑為1～5份，所述抗粘劑為1～2份。更優選地，所述活性成分為5份，所述稀釋劑為144份，所述粘合劑為2份，所述抗粘劑為1份。